ketendoКлиническая и экспериментальная тиреоидологияClinical and experimental thyroidology1995-54722310-3787Endocrinology Research Centre10.14341/ket2016122-33ketendo-7867Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesРезультаты профилактической тиреоидэктомии у носителей герминальной мутации в гене RET в семьях с наследственными формами медуллярного рака щитовидной железыProphylactic thyroidectomy results among RET germline mutation bearers in families with hereditary forms of medullary thyroid cancerПоляковВладимир ГеоргиевичPolyakovVladimir G.

д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора и заведующий хирургическим отделением №1 (опухолей головы и шеи) НИИ ДОГ ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, заведующий кафедрой детской онкологии ГБОУ ДПО “РМАПО” МЗ РФ, Москва, Россия

MD, PhD, Professor

vgp-04@mail.ruШишковРуслан ВладимировичShishkovRuslan V.

д.м.н., профессор кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО “РМАПО” МЗ РФ, врач хирургического отделения №1 (опухолей головы и шеи), НИИ ДОГ ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

rvshishkov@mail.ruИльинАлексей АмуровичIlyinAleksei A.

д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба – ФГБУ “Национальный медицинский радиологический центр” Минздрава России (МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ “НМИРЦ” Минздрава России), Москва, Россия

MD, PhD

ilyin@mrrc.obninsk.ruСеверскаяНаталья ВикторовнаViktorovnaSeverskaya N.

к.м.н., заведующая отделением “Ин Витро” радионуклидной диагностики Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба – ФГБУ “Национальный медицинский радиологический центр” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

severskn@mrrc.obninsk.ruИвановаНаталья ВладимировнаIvanovaNatalia V.

к.м.н., врач хирургического отделения №1 (опухолей головы и шеи) НИИ ДОГ ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

nv.ivanova6@gmail.comПименовРоман ИвановичPimenovRoman I.

врач отделения трансплантации костного мозга НИИ ДОГ ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD

onco@list.ruКозловаВалентина МихайловнаKozlovaValentina M.

врач-генетик лаборатории клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD

valentina-mk2011@yandex.ruАмосенкоФаина АркадьевнаAmosenkoFaina A.

к.б.н., ведущий научный сотрудник ФГБНУ “Медико-генетический научный центр”, Москва, Россия.

MD, PhD

valentina-mk2011@yandex.ruЛюбченкоЛюдмила НиколаевнаLubchenkoLudmila N.

д.м.н., заведующая лабораторией клинической онкогенетики ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

valentina-mk2011@yandex.ruКазубскаяТатьяна ПавловнаKazubskayaTatyiana P.

д.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия.

MD, PhD

kazubskaya@yahoo.comПавловскаяАлентина ИвановнаPavlovskayaAlentina I.

к.м.н., ведущий научный сотрудник патологоанатомического отделения ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

rvshishkov@mail.ruБлизнюковОлег ПетровичBleznukovOleg P.

д.м.н., врач-патоморфолог патологоанатомического отделения ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

rvshishkov@mail.ruКошечкинаНаталья АнатольевнаKoshechkinaNatalia A.

д.м.н., ведущий научный сотрудник рентгенодиагностического отделения НИИ ДОГ ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО “РМАПО” МЗ РФ, Москва, Россия

MD, PhD

kosh_n_a@mail.ruМихайловаЕлена ВладимировнаMikhaylovaElena V.

к.м.н., заведующая рентгенодиагностическим отделением НИИ ДОГ ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

elena_1357@mail.ruПанфёроваТамара РамитовнаPanferovaTamara R.

к.м.н., старший научный сотрудник рентгенодиагностического отделения НИИ ДОГ ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

tizmailova@gmail.comМатвееваИрина ИвановнаMatveevaIrina I.

д.м.н., заведующая группой детской гемоцитологии клинико-диагностической лаборатории централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

iramat@mail.ruСеребряковаИрина НиколаевнаSerebryakovaIrina N.

к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики группы детской гемоцитологии клинико-диагностической лаборатории централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия.

MD, PhD

ins_ronc@mail.ruМихайловаСветлана НиколаевнаMikhaylovaSvetlana N.

заведующая поликлиническим отделением НИИ ДОГ ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD

astra-sn@mail.ruМедведевВиктор СтепановичMedvedevVictor S.

профессор, д.м.н., заведующий отделением радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба – ФГБУ “Национальный медицинский радиологический центр” Минздрава России, Обнинск, Россия.

MD, PhD, Professor

mrrc@mrrc.obninsk.ruИсаевПавел АнатольевичIsaevPavel A.

д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба – ФГБУ “Национальный медицинский радиологический центр” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

isaev@mrrc.obninsk.ruРумянцевПавел ОлеговичRumyantsevPavel O.

д.м.н., заместитель директора ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

pavelrum@gmail.comАбросимовАлександр ЮрьевичAbrosimovAlexandr U.

д.м.н., заведующий отделом фундаментальной патоморфологии ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

post@endocrincentr.ruКалинченкоНаталья ЮрьевнаKalinchenkoNatalia U.

к.м.н., старший научный сотрудник ФГБУ “Эндокринологический научный центр”, врач детский эндокринолог НИИ ДОГ ФГБУ “РОНЦ им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва, Россия

MD, PhD

kalinnat@rambler.ruФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России; ГБОУ ДПО “Российская медицинская академия последипломного образования” Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center; Russian Medical Academy of Postgraduate EducationRussian FederationМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский радиологический центр” Минздрава РоссииРоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological CentreRussian FederationМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский радиологический центр” Минздрава РоссииРоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological CentreRussian FederationФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin Russian Cancer Research CenterRussian FederationФГБНУ “Медико-генетический научный центр”РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России; ГБОУ ДПО “Российская медицинская академия последипломного образования” Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow; Russian Medical Academy of Postgraduate EducationRussian FederationФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, МоскваРоссияN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russian FederationRussian FederationФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, МоскваРоссияN.N. Blokhin Russian Cancer Research CenterRussian FederationФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России; ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center; Endocrinology Research CentreRussian Federation2016120520161212233Copyright © Поляков В.Г., Шишков Р.В., Ильин А.А., Северская Н.В., Иванова Н.В., Пименов Р.И., Козлова В.М., Амосенко Ф.А., Любченко Л.Н., Казубская Т.П., Павловская А.И., Близнюков О.П., Кошечкина Н.А., Михайлова Е.В., Панфёрова Т.Р., Матвеева И.И., Серебрякова И.Н., Михайлова С.Н., Медведев В.С., Исаев П.А., Румянцев П.О., Абросимов А.Ю., Калинченко Н.Ю., 20162016Поляков В.Г., Шишков Р.В., Ильин А.А., Северская Н.В., Иванова Н.В., Пименов Р.И., Козлова В.М., Амосенко Ф.А., Любченко Л.Н., Казубская Т.П., Павловская А.И., Близнюков О.П., Кошечкина Н.А., Михайлова Е.В., Панфёрова Т.Р., Матвеева И.И., Серебрякова И.Н., Михайлова С.Н., Медведев В.С., Исаев П.А., Румянцев П.О., Абросимов А.Ю., Калинченко Н.Ю.Polyakov V.G., Shishkov R.V., Ilyin A.A., Viktorovna S.N., Ivanova N.V., Pimenov R.I., Kozlova V.M., Amosenko F.A., Lubchenko L.N., Kazubskaya T.P., Pavlovskaya A.I., Bleznukov O.P., Koshechkina N.A., Mikhaylova E.V., Panferova T.R., Matveeva I.I., Serebryakova I.N., Mikhaylova S.N., Medvedev V.S., Isaev P.A., Rumyantsev P.O., Abrosimov A.U., Kalinchenko N.U.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.cet-endojournals.ru/jour/article/view/7867

Генетически обусловленный медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) относится к злокачественным опухолям с плохим прогнозом, и это делает необходимым разработку как новых диагностических методик доклинического выявления заболевания, так и внедрение в лечебную практику эффективных способов, блокирующих развитие опухоли. В статье представлен первый в России обобщенный опыт профилактическихтиреоидэктомий (ТЭ), выполненных в период с 1998 по 2015 г. у 10 носителей герминальных мутаций в гене RET из семей с синдромом множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН 2А) и семейным МРЩЖ. 

Цель

Цель: оценить результаты хирургического лечения носителей герминальных мутаций в гене RET. 

Материал и методы

Материал и методы. В период с 1998 по 2015 г. в двух центрах – НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина и МРНЦ им. А.Ф. Цыба – было проведено профилактическое хирургическое лечение 10 пациентов – бессимптомных носителейгерминальных мутаций в гене RET. Возраст пациентов – от 2 до 23 лет. Из всех пациентов 9 были из семей с синдромом МЭН 2А, один – с семейным МРЩЖ. Во всех случаях хирургическое лечение проведено в объеме ТЭ, двум пациентам дополнительно выполнена лимфодиссекция VI уровня. Период наблюдения после операции составил от 6 мес до 16 лет.

Результаты

Результаты. ДНК-диагностика выявила у 8 пациентов мутацию в экзоне 11, в одном случае – в экзоне 10 и у одного пациента были выявлены две мутации в экзонах 13 и 14. Возраст пациентов варьировал от 2 до 23 лет. Уровеньбазального кальцитонина был повышен у 7 из 10 пациентов. Проведенная профилактическая ТЭ у двух пациентов была дополнена селективной лимфодиссекцией. Гистологическое исследование удаленной щитовидной железы (ЩЖ) обнаружило очаги медуллярного рака у 6 из 10 пациентов, у двоих выявлена С-клеточная гиперплазия и у двоих обнаружены признаки выраженного и слабо выраженного склероза в ткани ЩЖ. Самый ранний возраст выявления МРЩЖ составил 3 года – у ребенка – носителя мутации в кодоне 634, из семьи, где у родственников наблюдалось агрессивное течение МРЩЖ. В ходе динамического наблюдения рецидив выявлен у одного больного, ребенка 15 лет, носителя аналогичной мутации. 

Заключение

Заключение. При выявлении мутации в гене RET и риске развития МРЩЖ профилактическая ТЭ должна быть проведена как можно раньше, что подтверждается высокой частотой выявления очагов рака у пациентов в проведенном исследовании (6 случаев манифестации заболевания из 10 пациентов).

Genetically caused medullary thyroid cancer (MTC) is associated with unfavorable survival prognosis, so it makes necessary to develop new diagnostic techniques to reveal pre-clinical stage of disease as well as to introduce into clinical practice the effective method of tumor prevention. The article represents first in Russia summary clinical experience of prophylactic thyroidectomy have been executed in the period 1998 – 2015 yeas among ten bearers of RET gene germlinemutation in families with hereditary disease including syndrome MEN2A and familial MTC.

Aim

Aim: to evaluate the results of surgical treatment of asymptomatic carriers of germinal mutations in the RET gene.

Materials and methods

Materials and methods. In the period from 1998 to 2015, in two centers: N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow and A. Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre, Obninsk was conducted prophylactic surgical treatment in 10 patients – asymptomatic carriers of germinal mutations in RET. Age of patients – from 2 to 23 years old. 9 patients – from families with the syndrome of multiple endocrineneoplasia type 2A (MEN2A), one – with the family of MTC. According to genealogy in 9 families of patients there have been cases of death from MTC or pheochromocytoma (PC). In all cases, surgical treatment was performed in a volume of TE, two patients additionally performed lymph node dissection VI level. The observation period after surgery ranged from 6 months to 16 years.

Results

Results. DNA diagnostics in 8 patients identified a mutation in exon 11, in one case – in exon 10 and one patient had revealed two mutations in exons 13 and 14. The age of patients ranged from 2 to 23 years. Basal calcitonin level was elevated in 7 of 10 patients. Such prophylactic TE in 2 patients was supplemented by selective lymph node dissection. Histological examination of the removal of the thyroid gland (TG) revealed foci of medullary cancer in 6 of 10. At 2 patients revealed a C-cell hyperplasia and at 2 patients were found signs of the well expressed and weakly expressed sclerosis in thyroid tissue. The earliest age to identify MTC was a child 3 years old, mutations in codon 634, from a family where relatives observed for aggressive MTC. In the course of follow-recurrence was detected in one patient, a child of 15 years, a similar mutation carrier.

Conclusion

Conclusion. In view of the risk of MTC developing identifying a mutation in RET gene and preventive TE should be carried out as soon as possible. The high risk of MTC developing in RET-gene positive subjects was confirmed in this study (6 cases of cancer from 10 patients).

превентивная тиреоидэктомиянаследственный медуллярный рак щитовидной железысиндром множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН 2А)мутации в гене RETpreventive thyroidectomyhereditary medullary thyroid cancersyndrome of multiple endocrine disorders 2A type (MEN2A)RET gene germline mutationReferencesАбдулхабиров Ф.М., Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., и др. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Эндокринная хирургия. – 2013. – Т. 7. – №2 – C. 4–16. [Abdulkhabirov FM, Bel’tsevich DG,Vanushko VE, et al. Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines. Endocrine Surgery. 2013;7(2):4-16. (In Russ)]. doi: 10.14341/serg201324-16.Абдулхабиров Ф.М., Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., и др. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Эндокринная хирургия. – 2013. – Т. 7. – №2 – C. 4–16. [Abdulkhabirov FM, Bel’tsevich DG,Vanushko VE, et al. Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines. Endocrine Surgery. 2013;7(2):4-16. (In Russ)]. doi: 10.14341/serg201324-16.Поляков В.Г., Шишков Р.В., Пименов Р.И., и др. Предварительные результаты лечения рака щитовидной железы у детей и подростков, исходя из морфологии опухоли и распространенности опухолевого процесса // Детская онкология. – 2004. – №3–4. – С. 68–72. [Polyakov V.G., Shishkov R.V., Pymenov R.I., et al. Preliminary results of treatment of children with thyroid carcinoma in dependance of morphology and stage of tumor. Pediatric oncology.2004;3-4:68-72. (In Russ)]Поляков В.Г., Шишков Р.В., Пименов Р.И., и др. Предварительные результаты лечения рака щитовидной железы у детей и подростков, исходя из морфологии опухоли и распространенности опухолевого процесса // Детская онкология. – 2004. – №3–4. – С. 68–72. [Polyakov V.G., Shishkov R.V., Pymenov R.I., et al. Preliminary results of treatment of children with thyroid carcinoma in dependance of morphology and stage of tumor. Pediatric oncology.2004;3-4:68-72. (In Russ)]Козлова В.М., Амосенко Ф.А., Шишков Р.В., и др. Медико-генетическое консультирование при медуллярном раке щитовидной железы // Детская онкология. – 2005. – №1 – С. 11–15. [Kozlova VM, Amosenko FA, ShishkovRV, et al. Medical and genetic counseling in medullary thyroid cancer. Pediatric oncology. 2005;1:11-15. (In Russ)]Козлова В.М., Амосенко Ф.А., Шишков Р.В., и др. Медико-генетическое консультирование при медуллярном раке щитовидной железы // Детская онкология. – 2005. – №1 – С. 11–15. [Kozlova VM, Amosenko FA, ShishkovRV, et al. Medical and genetic counseling in medullary thyroid cancer. Pediatric oncology. 2005;1:11-15. (In Russ)]Поляков В.Г., Шишков Р.В., Павловская А.И., и др. Новая стратегия диагностики и лечения рака щитовидной железы у детей и подростков // Врач. – 2006. – №13 – С. 36–40. [Polyakov VG, Shishkov RV, Pavlovskaya AI, et al. The new strategy of diagnosis and treatment of thyroid cancer in children and adolescents. Vrach. 2006;13:36-40. (In Russ)]Поляков В.Г., Шишков Р.В., Павловская А.И., и др. Новая стратегия диагностики и лечения рака щитовидной железы у детей и подростков // Врач. – 2006. – №13 – С. 36–40. [Polyakov VG, Shishkov RV, Pavlovskaya AI, et al. The new strategy of diagnosis and treatment of thyroid cancer in children and adolescents. Vrach. 2006;13:36-40. (In Russ)]Шишков Р.В., Поляков В.Г., Павловская А.И., и др. Результаты лечения рака щитовидной железы у детей и подростков // Детская хирургия. – 2006. – №6 – С. 7–11. [Shishkov RV, Polyakov VG, Pavlovskaya AI, et al. Results of treatment of thyroid cancer in children and adolescents. Detskaya Khirurgiya. 2006; 6:7-11. (In Russ)]Шишков Р.В., Поляков В.Г., Павловская А.И., и др. Результаты лечения рака щитовидной железы у детей и подростков // Детская хирургия. – 2006. – №6 – С. 7–11. [Shishkov RV, Polyakov VG, Pavlovskaya AI, et al. Results of treatment of thyroid cancer in children and adolescents. Detskaya Khirurgiya. 2006; 6:7-11. (In Russ)]Казубская Т.П., Козлова В.М., Амосенко Ф.А., и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 2А. Профилактическая тиреоидэктомия // Детская онкология. – 2007. – №2 – С. 24–30. [Kazubskaya TP, KozlovaVM, Amosenko FA, et al. The syndrome of multiple endocrine neoplasia type 2A. Prophylactic thyroidectomy. Pediatric oncology. 2007;2:24-30. (In Russ)]Казубская Т.П., Козлова В.М., Амосенко Ф.А., и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 2А. Профилактическая тиреоидэктомия // Детская онкология. – 2007. – №2 – С. 24–30. [Kazubskaya TP, KozlovaVM, Amosenko FA, et al. The syndrome of multiple endocrine neoplasia type 2A. Prophylactic thyroidectomy. Pediatric oncology. 2007;2:24-30. (In Russ)]Казубская Т.П., Козлова В.М., Амосенко Ф.А., и др. Синдромы множественных эндокринных неоплазий и медуллярный рак щитовидной железы // Российский онкологический журнал. – 2008. – №1 – С. 1–10. [KazubskayaТP, Kozlova VM, Amosenko FA, et al. Syndromes of multiple endocrine neoplasia and medullary thyroid cancer. Russian journal of oncology. 2008;1:1-10. (In Russ)]Казубская Т.П., Козлова В.М., Амосенко Ф.А., и др. Синдромы множественных эндокринных неоплазий и медуллярный рак щитовидной железы // Российский онкологический журнал. – 2008. – №1 – С. 1–10. [KazubskayaТP, Kozlova VM, Amosenko FA, et al. Syndromes of multiple endocrine neoplasia and medullary thyroid cancer. Russian journal of oncology. 2008;1:1-10. (In Russ)]Bachelot A, Lombardo F, Baudin E, et al. Inheritable forms of medullary thyroid carcinoma. Biochimie. 2002;84(1):61-66. doi: 10.1016/s0300-9084(01)01364-5.Bachelot A, Lombardo F, Baudin E, et al. Inheritable forms of medullary thyroid carcinoma. Biochimie. 2002;84(1):61-66. doi: 10.1016/s0300-9084(01)01364-5.Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroid carcinoma. Cancer. 2006;107(9):2134-2142. doi: 10.1002/cncr.22244.Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroid carcinoma. Cancer. 2006;107(9):2134-2142. doi: 10.1002/cncr.22244.Tavares MR, Michaluart P, Montenegro F, et al. Skip metastases in medullary thyroid carcinoma: A single-center experience. Surg Today. 2008;38(6):499-504. doi: 10.1007/s00595-007-3664-8.Tavares MR, Michaluart P, Montenegro F, et al. Skip metastases in medullary thyroid carcinoma: A single-center experience. Surg Today. 2008;38(6):499-504. doi: 10.1007/s00595-007-3664-8.Machens A, Lorenz K, Dralle H. Individualization of lymph node dissection in RET (rearranged during transfection) carriers at risk for medullary thyroid cancer. Ann Surg. 2009;250(2):305-310. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181ae333f.Machens A, Lorenz K, Dralle H. Individualization of lymph node dissection in RET (rearranged during transfection) carriers at risk for medullary thyroid cancer. Ann Surg. 2009;250(2):305-310. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181ae333f.Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363(6428):458-460. doi: 10.1038/363458a0.Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363(6428):458-460. doi: 10.1038/363458a0.Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet. 1993;2(7):851-856. doi: 10.1093/hmg/2.7.851.Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet. 1993;2(7):851-856. doi: 10.1093/hmg/2.7.851.Hofstra RMW, Landsvater RM, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994;367(6461):375-376. doi: 10.1038/367375a0.Hofstra RMW, Landsvater RM, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994;367(6461):375-376. doi: 10.1038/367375a0.Hazard JB, Hawk WA, Crile G. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid – a clinicopathologic entity*. J Clin Endocr Metab. 1959;19(1):152-161. doi: 10.1210/jcem-19-1-152.Hazard JB, Hawk WA, Crile G. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid – a clinicopathologic entity*. J Clin Endocr Metab. 1959;19(1):152-161. doi: 10.1210/jcem-19-1-152.Williams ED. Histogenesis of medullary carcinoma of the thyroid. J Clin Pathol. 1966;19(2):114-118. doi: 10.1136/jcp.19.2.114.Williams ED. Histogenesis of medullary carcinoma of the thyroid. J Clin Pathol. 1966;19(2):114-118. doi: 10.1136/jcp.19.2.114.Friedell GH, Carey RJ, Rosen H. Familial thyroid cancer. Cancer. 1962;15(2):241-245. doi: 10.1002/1097-0142(196203/04)15:2<241:: aid-cncr2820150205>3.0.co;2-n.Friedell GH, Carey RJ, Rosen H. Familial thyroid cancer. Cancer. 1962;15(2):241-245. doi: 10.1002/1097-0142(196203/04)15:2<241:: aid-cncr2820150205>3.0.co;2-n.Steiner AL, Goodman AD, Powers SR. Study of a kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing’s disease: multiple endocrine neoplasia, type 2. Medicine (Baltimore). 1968;47(5):371-409.Steiner AL, Goodman AD, Powers SR. Study of a kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing’s disease: multiple endocrine neoplasia, type 2. Medicine (Baltimore). 1968;47(5):371-409.Gorlin RJ, Sedano HO, Vickers RA, et al. Multiple mucosal neuromas, pheochromocytoma and medullary carcinoma of the thyroid – a syndrome. Cancer. 1968;22(2):293-299. doi: 10.1002/1097-0142(196808)22:2<293:: aid-cncr2820220206>3.0.co;2-r.Gorlin RJ, Sedano HO, Vickers RA, et al. Multiple mucosal neuromas, pheochromocytoma and medullary carcinoma of the thyroid – a syndrome. Cancer. 1968;22(2):293-299. doi: 10.1002/1097-0142(196808)22:2<293:: aid-cncr2820220206>3.0.co;2-r.Sizemore GW, Health H, 3rd, Carney JA. Multiple endocrine neoplasia type 2. Clin Endocrinol Metab. 1980;9(2):299-315.Sizemore GW, Health H, 3rd, Carney JA. Multiple endocrine neoplasia type 2. Clin Endocrinol Metab. 1980;9(2):299-315.Mathew CG, Chin KS, Easton DF, et al. A linked genetic marker for multiple endocrine neoplasia type 2A on chromosome 10. Nature. 1987;328(6130):527-528. doi: 10.1038/328527a0.Mathew CG, Chin KS, Easton DF, et al. A linked genetic marker for multiple endocrine neoplasia type 2A on chromosome 10. Nature. 1987;328(6130):527-528. doi: 10.1038/328527a0.Simpson NE, Kidd KK, Goodfellow PJ, et al. Assignment of multiple endocrine neoplasia type 2A to chromosome 10 by linkage. Nature. 1987;328(6130):528-530. doi: 10.1038/328528a0.Simpson NE, Kidd KK, Goodfellow PJ, et al. Assignment of multiple endocrine neoplasia type 2A to chromosome 10 by linkage. Nature. 1987;328(6130):528-530. doi: 10.1038/328528a0.Wells SA, Jr., Chi DD, Toshima K, et al. Predictive DNA testing and prophylactic thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2A. Ann Surg. 1994;220(3):237-247; discussion 247-250. PMC: 1234374.Wells SA, Jr., Chi DD, Toshima K, et al. Predictive DNA testing and prophylactic thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2A. Ann Surg. 1994;220(3):237-247; discussion 247-250. PMC: 1234374.Brandi ML. CONSENSUS: Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658-5671. doi: 10.1210/jcem.86.12.8070.Brandi ML. CONSENSUS: Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658-5671. doi: 10.1210/jcem.86.12.8070.Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-612. doi: 10.1089/thy.2008.0403.Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-612. doi: 10.1089/thy.2008.0403.Perros P, Boelaert K, Colley S, et al. Guidelines for the management of thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81:1-122. doi: 10.1111/cen.12515.Perros P, Boelaert K, Colley S, et al. Guidelines for the management of thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81:1-122. doi: 10.1111/cen.12515.Niederle B, Sebag F, Brauckhoff M. Timing and extent of thyroid surgery for gene carriers of hereditary C cell disease – a consensus statement of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbeck’s Archives of Surgery.2013;399(2):185-197. doi: 10.1007/s00423-013-1139-5.Niederle B, Sebag F, Brauckhoff M. Timing and extent of thyroid surgery for gene carriers of hereditary C cell disease – a consensus statement of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbeck’s Archives of Surgery.2013;399(2):185-197. doi: 10.1007/s00423-013-1139-5.Elisei R, Alevizaki M, Conte-Devolx B, et al. 2012 European Thyroid Association Guidelines for Genetic Testing and Its Clinical Consequences in Medullary Thyroid Cancer. Eur Thyroid J. 2012;1(4):216-231. doi: 10.1159/000346174.Elisei R, Alevizaki M, Conte-Devolx B, et al. 2012 European Thyroid Association Guidelines for Genetic Testing and Its Clinical Consequences in Medullary Thyroid Cancer. Eur Thyroid J. 2012;1(4):216-231. doi: 10.1159/000346174.Wells SA, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610. doi: 10.1089/thy.2014.0335.Wells SA, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610. doi: 10.1089/thy.2014.0335.Toledo RA, Hatakana R, Lourenco DM, et al. Comprehensive assessment of the disputed RET Y791F variant shows no association with medullary thyroid carcinoma susceptibility. Endocrine Related Cancer. 2014;22(1):65-76. doi: 10.1530/erc-14-0491.Toledo RA, Hatakana R, Lourenco DM, et al. Comprehensive assessment of the disputed RET Y791F variant shows no association with medullary thyroid carcinoma susceptibility. Endocrine Related Cancer. 2014;22(1):65-76. doi: 10.1530/erc-14-0491.Machens A, Spitschak A, Lorenz K, et al. Germline RET sequence variation I852M and occult medullary thyroid cancer: harmless polymorphism or causative mutation? Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(6):801-805. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04158.x.Machens A, Spitschak A, Lorenz K, et al. Germline RET sequence variation I852M and occult medullary thyroid cancer: harmless polymorphism or causative mutation? Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(6):801-805. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04158.x.Nunes AB, Ezabella MCL, Pereira AC, et al. A novel val648ile substitution in RET protooncogene observed in a cys634arg multiple endocrine neoplasia type 2a kindred presenting with an adrenocorticotropin-producingpheochromocytoma. J Clin Endocr Metab. 2002;87(12):5658-5661. doi: 10.1210/jc.2002-020345.Nunes AB, Ezabella MCL, Pereira AC, et al. A novel val648ile substitution in RET protooncogene observed in a cys634arg multiple endocrine neoplasia type 2a kindred presenting with an adrenocorticotropin-producingpheochromocytoma. J Clin Endocr Metab. 2002;87(12):5658-5661. doi: 10.1210/jc.2002-020345.Nakao K-T, Usui T, Ikeda M, et al. Novel tandem germline RET proto-oncogene mutations in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B: Report of a case and a literature review of tandem RET mutations within silicoanalysis.Head Neck. 2013; 35(12):E363-E368. doi: 10.1002/hed.23241.Nakao K-T, Usui T, Ikeda M, et al. Novel tandem germline RET proto-oncogene mutations in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B: Report of a case and a literature review of tandem RET mutations within silicoanalysis.Head Neck. 2013; 35(12):E363-E368. doi: 10.1002/hed.23241.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.