ketendoКлиническая и экспериментальная тиреоидологияClinical and experimental thyroidology1995-54722310-3787Endocrinology Research Centre10.14341/ket2016246-54ketendo-8022Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesАнализ ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов аутоиммунных заболеваний у лиц с семейными случаями диффузного токсического зоба и аутоиммунного тиреоидитаAssociation of candidate gene polymorphisms for autoimmune thyroid diseases in patients with familial diffuse toxic goiter and autoimmune thyroiditisРымарОксана ДмитриевнаRymarOksana D.

д.м.н.

MD, PhD

Orymar23@gmail.comПьянковаАнна КонстантиновнаMikitinskayaAnna K.

MD

an.mikitinskaya@gmail.comМаксимовВладимир НиколаевичMaksivovVladimir N.

д.м.н., доцент

MD, PhD

medik11@mail.ruШахматовСергей ГеннадьевичShahmatovSergei G.

MD, PhD

shahma@yandex.ruЩепинаЮлия ВладимировнаSchepinaYuliya V.

PhD

Schepina@yandex.ruРябиковАндрей НиколаевичRyabikovAndrew N.

MD, PhD, Professor

andrew_ryabikov@mail.ruМустафинаСветлана ВладимировнаMustafinaSvetlana V.

к.м.н.

MD, PhD

svetlana3548@gmail.comФГБНУ “Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины”РоссияInstitute of Therapy and Preventive MedicineRussian Federation201606092016122Том 12, №2 (2016)4654Copyright © Рымар О.Д., Пьянкова А.К., Максимов В.Н., Шахматов С.Г., Щепина Ю.В., Рябиков А.Н., Мустафина С.В., 20162016Рымар О.Д., Пьянкова А.К., Максимов В.Н., Шахматов С.Г., Щепина Ю.В., Рябиков А.Н., Мустафина С.В.Rymar O.D., Mikitinskaya A.K., Maksivov V.N., Shahmatov S.G., Schepina Y.V., Ryabikov A.N., Mustafina S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.cet-endojournals.ru/jour/article/view/8022Обоснование

Обоснование. Высокая частота семейной агрегации аутоиммунных заболеваний (АИЗ) щитовидной железы (ЩЖ) и значимый вклад генетических факторов риска в развитие данных заболеваний послужили поводом к проведению данного исследования.

Цель

Цель: изучить связь полиморфизмов некоторых генов иммунного ответа с семейными случаями АИЗ ЩЖ.

Методы

Методы. Обследовано 100 человек из 49 семей, в которых члены семей первой линии родства имели АИЗ ЩЖ (аутоиммунный тиреоидит (АИТ) или диффузный токсический зоб (ДТЗ)). 76 человек составили группу контроля. Данная группа сформирована из лиц, обследованных в скрининг-центре “НИИТПМ” в рамках эпидемиологического международного исследования HAPIEE (Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Центральной и Восточной Европе: когортное исследование). На основании результатов клинического осмотра, гормонального исследования, определения антител к тиреоидной пероксидазе и УЗИ ЩЖ в данной группе были исключены любые заболевания ЩЖ. Кроме того, все лица в группе контроля отрицали наличие члена семьи с любым диагностированным заболеванием ЩЖ. Всем пациентам были выполнены клинические, гормональные, ультразвуковые исследования. Генотипирование полиморфизма A49G гена CTLA4 и С1858T гена PTPN22 было выполнено для 70 пациентов (35 семей) с семейными случаями АИЗ ЩЖ и всем лицам из группы контроля.

Результаты

Результаты. В 11 семьях (22,5%) АИЗ ЩЖ прослеживались на протяжении одного поколения (среди сибсов), в 38 семьях (75,5%) – в двух поколениях (родитель–потомок). Среди семейных случаев АИЗ ЩЖ преобладали пациенты с АИТ – 66%, ДТЗ встречался у 34%. АИТ у родителя и потомка встречался в 55% семей. В группе сибсов АИТ имел место у обоих родственников в 54% семей. Не получено различий в распределении частот генотипов полиморфизма A49G гена CTLA4 у пациентов с семейными случаями АИЗ ЩЖ по сравнению с группой контроля. Носительство аллеля Т полиморфизма C1858T гена PTPN22 ассоциировано с риском развития АИЗ ЩЖ в группе потомков женского пола (ОШ = 3,175; 95% ДИ 1,423–7,262). Полученные результаты позволяют рекомендовать изучение данного полиморфизма для выявления пациенток группы риска.

Заключение

Заключение. Учитывая, что ДНК-тестирование на современном этапе является одним из главных звеньев персонифицированной медицины, результаты молекулярно-генетического исследования семейных случаев АИЗ ЩЖ создают предпосылки для оптимизации диагностики данной категории пациентов.

Aim

Aim: to study the relation polymorphism of some genes of the immune response with familial autoimmune thyroid disease.

Materials and methods

Materials and methods. 100 patients from 49 families were examined. At least 2 first-degree affected relatives with autoimmune thyroiditis or diffuse toxic goiter were included from each family. 76 persons were included to control group without thyroid pathology and negative history of any thyroid disease in families. Clinical, hormonal, ultra-sound data was collected for each subject. Genotyping ofCTLA4 A49G and PTPN22 C1858T polymorphisms was performed for 70 patients (35 families) with familial autoimmune thyroid disease and for all subjects from the control group.

Results

Results. Autoimmune thyroid disease was observed among one generation (siblings) in 11 families (22.5%) and among two generations (parent-child) in 38 families (75.5%). Patients with chronic autoimmune thyroiditis with hypothyroidism in the outcome were dominated – 66%, 34% experienced diffuse toxic goiter. Autoimmune thyroiditis was observed in parent and offspring from 21 families (55%). In the group of siblings autoimmune thyroiditis was diagnosed for both relatives in 6 families (54%). Frequency of genotypes of CTLA4 A49G polymorphism is not differ between patients with familial autoimmune thyroid disease and control group. Carriage of T allele of PTPN22 C1858T polymorphism is associated with the risk of autoimmune thyroid disease developing in a group of female offspring: OR = 3.175; 95% CI 1,423–7,262. These results allow us to recommend to test this polymorphism to identify patients with the risk of autoimmune thyroid diseases in families.

Conclusion

Conclusion. Taking into account that DNA testing is one of the most important part of personalized approach in medicine, the current results of molecular genetic study for familial cases of autoimmune thyroid disease creates prerequisites for optimizing the diagnostic pathway of these patients.

семейные случаиаутоиммунные заболевания щитовидной железыCTLA4PTPN22family casesautoimmune thyroid diseaseCTLA4PTPN22Грант фонда WellcomTrust (064947/Z/01/Z и WT 081081 AIA); грант Национального института возраста США (1 R01 AG23522-01) (2002–2006 гг.)Grant of WellcomTrust (064947/Z/01/Z и WT 081081 AIA); grant of the National Institute on Aging (1 R01 AG23522-01) (2002–2006)ReferencesDong YH, Fu DG. Autoimmune thyroid disease: mechanism, genetics and current knowledge. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(23):3611-3618.Dong YH, Fu DG. Autoimmune thyroid disease: mechanism, genetics and current knowledge. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(23):3611-3618.Tomer Y, Davies TF. Searching for the autoimmune thyroid disease susceptibility genes: from gene mapping to gene function. Endocr Rev. 2003;24(5):694-717. doi: 10.1210/er.2002-0030.Tomer Y, Davies TF. Searching for the autoimmune thyroid disease susceptibility genes: from gene mapping to gene function. Endocr Rev. 2003;24(5):694-717. doi: 10.1210/er.2002-0030.Brix TH, Hegedus L. Twin studies as a model for exploring the aetiology of autoimmune thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(4):457-464. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04318.x.Brix TH, Hegedus L. Twin studies as a model for exploring the aetiology of autoimmune thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(4):457-464. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04318.x.Tomer Y. Genetic susceptibility to autoimmune thyroid disease: past, present, and future. Thyroid. 2010;20(7):715-725. doi: 10.1089/thy.2010.1644.Tomer Y. Genetic susceptibility to autoimmune thyroid disease: past, present, and future. Thyroid. 2010;20(7):715-725. doi: 10.1089/thy.2010.1644.Ban Y. Genetic factors of autoimmune thyroid diseases in Japanese. Autoimmune Dis. 2012;2012:236981. doi: 10.1155/2012/236981.Ban Y. Genetic factors of autoimmune thyroid diseases in Japanese. Autoimmune Dis. 2012;2012:236981. doi: 10.1155/2012/236981.Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н., и др. Связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2009. – T. 5. – №1. – С. 47-52. [Nikitin YP, Rymar OD, Maksimov VN, et al. Association of PTPN22 haplotypes with Hashimotos thyroiditis in population of Novosibirsk. Clinical and experimental thyroidology. 2009;5(1):47-52. (in Russ.)] doi: 10.14341/ket20095147-52.Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н., и др. Связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2009. – T. 5. – №1. – С. 47-52. [Nikitin YP, Rymar OD, Maksimov VN, et al. Association of PTPN22 haplotypes with Hashimotos thyroiditis in population of Novosibirsk. Clinical and experimental thyroidology. 2009;5(1):47-52. (in Russ.)] doi: 10.14341/ket20095147-52.Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н., и др. Полиморфизм A49G гена цитотоксического Т-лимфоцит-связанного иммуноглобулина 4 (CTLA4), связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в популяции Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2008. – T. 4. – №4. – С. 41–45. [Nikitin YP, Rymar OD, Maksimov VN, et al. Association of the T-cell regulatory Ggene CTLA-4 with suscep-tibility to autoimmune thyroid disease in population of Novosibirsk. Clinical and experimental thyroidology. 2008;4(4):41-45. (in Russ.)]Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н., и др. Полиморфизм A49G гена цитотоксического Т-лимфоцит-связанного иммуноглобулина 4 (CTLA4), связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в популяции Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2008. – T. 4. – №4. – С. 41–45. [Nikitin YP, Rymar OD, Maksimov VN, et al. Association of the T-cell regulatory Ggene CTLA-4 with suscep-tibility to autoimmune thyroid disease in population of Novosibirsk. Clinical and experimental thyroidology. 2008;4(4):41-45. (in Russ.)]doi: 10.14341/ket20084441-45.doi: 10.14341/ket20084441-45.Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК. В кн.: Анализ генома. Под ред. К. Дейвиса, пер. c англ. – М.: Мир; 1990. – С. 58–94.[Smit K, Kalko S, Kantor Ch. Puls-elektroforez i metody raboty s bolshimi molekulami DNK. In: Analiz genoma. Ed by Deyvis K. Moscow: Mir; 1990. P:58-94. (in Russ.)]Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК. В кн.: Анализ генома. Под ред. К. Дейвиса, пер. c англ. – М.: Мир; 1990. – С. 58–94.[Smit K, Kalko S, Kantor Ch. Puls-elektroforez i metody raboty s bolshimi molekulami DNK. In: Analiz genoma. Ed by Deyvis K. Moscow: Mir; 1990. P:58-94. (in Russ.)]Wong YK, Chang KW, Cheng CY, Liu CJ. Association of CTLA-4 gene polymorphism with oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med. 2006;35(1):51-54. doi: 10.1111/j.1600-0714.2005.00377.x.Wong YK, Chang KW, Cheng CY, Liu CJ. Association of CTLA-4 gene polymorphism with oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med. 2006;35(1):51-54. doi: 10.1111/j.1600-0714.2005.00377.x.Рымар О.Д., Пьянкова А.К., Максимов В.Н., Мустафина С.В. Семейные случаи аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2013. – Т. 9. – № 4. – С. 39–45. [Rymar OD, Pyankova AK, Maksimov VN, Mustafina SV. Family history of autoimmune thyroid disease. Clinical and experimental thyroidology. 2013;9(4): 39-45. (in Russ.)] doi: 10.14341/ket20139439-45.Рымар О.Д., Пьянкова А.К., Максимов В.Н., Мустафина С.В. Семейные случаи аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2013. – Т. 9. – № 4. – С. 39–45. [Rymar OD, Pyankova AK, Maksimov VN, Mustafina SV. Family history of autoimmune thyroid disease. Clinical and experimental thyroidology. 2013;9(4): 39-45. (in Russ.)] doi: 10.14341/ket20139439-45.Vanderpump MP. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull. 2011;99:39-51. doi: 10.1093/bmb/ldr030.Vanderpump MP. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull. 2011;99:39-51. doi: 10.1093/bmb/ldr030.Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. – М.: Издательский дом Видар-М; 2005. – 240 с. [Fadeyev VV.Zabolevaniya shchitovidnoy zhelezy v regione legkogo yodnogo defitsita: epidemiologiya, diagnostika, lechenie. Moscow: Vidar-M; 2005. 240 p. (in Russ.)].Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. – М.: Издательский дом Видар-М; 2005. – 240 с. [Fadeyev VV.Zabolevaniya shchitovidnoy zhelezy v regione legkogo yodnogo defitsita: epidemiologiya, diagnostika, lechenie. Moscow: Vidar-M; 2005. 240 p. (in Russ.)].Brent GA. Clinical practice. Graves’ disease. N Engl J Med. 2008;358(24):2594-2605. doi: 10.1056/NEJMcp0801880.Brent GA. Clinical practice. Graves’ disease. N Engl J Med. 2008;358(24):2594-2605. doi: 10.1056/NEJMcp0801880.Kucharska AM, Wisniewska A, Popko K, Demkow U. Association between the polymorphism A/G at position 49 of exon 1 of the CTLA-4 gene and antithyroid antibody production in children with Hashimoto’s thyroiditis. Horm Res Paediatr. 2012;78(2):67-72. doi: 10.1159/000338997.Kucharska AM, Wisniewska A, Popko K, Demkow U. Association between the polymorphism A/G at position 49 of exon 1 of the CTLA-4 gene and antithyroid antibody production in children with Hashimoto’s thyroiditis. Horm Res Paediatr. 2012;78(2):67-72. doi: 10.1159/000338997.Ni J, Qiu LJ, Zhang M, et al. CTLA-4 CT60 (rs3087243) polymorphism and autoimmune thyroid diseases susceptibility: a comprehensive meta-analysis. Endocr Res. 2014;39(4):180-188. doi: 10.3109/07435800.2013.879167.Ni J, Qiu LJ, Zhang M, et al. CTLA-4 CT60 (rs3087243) polymorphism and autoimmune thyroid diseases susceptibility: a comprehensive meta-analysis. Endocr Res. 2014;39(4):180-188. doi: 10.3109/07435800.2013.879167.Ting WH, Chien MN, Lo FS, et al. Association of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) gene polymorphisms with autoimmune thyroid disease in children and adults: Case-control study. PLoS One. 2016;11(4):e0154394. doi: 10.1371/journal.pone.0154394.Ting WH, Chien MN, Lo FS, et al. Association of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) gene polymorphisms with autoimmune thyroid disease in children and adults: Case-control study. PLoS One. 2016;11(4):e0154394. doi: 10.1371/journal.pone.0154394.Heward JM, Brand OJ, Barrett JC, et al. Association of PTPN22 haplotypes with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(2):685-690. doi: 10.1210/jc.2006-2064.Heward JM, Brand OJ, Barrett JC, et al. Association of PTPN22 haplotypes with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(2):685-690. doi: 10.1210/jc.2006-2064.Dultz G, Matheis N, Dittmar M, et al. The protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 C1858T polymorphism is a joint susceptibility locus for immunthyroiditis and autoimmune diabetes.Thyroid. 2009;19(2):143-148. doi: 10.1089/thy.2008.0301.Dultz G, Matheis N, Dittmar M, et al. The protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 C1858T polymorphism is a joint susceptibility locus for immunthyroiditis and autoimmune diabetes.Thyroid. 2009;19(2):143-148. doi: 10.1089/thy.2008.0301.Huang CY, Chang TY, Chu CC, et al. The HLA-B gene and Hashimoto disease in Han Chinese children: a case-control and family-based study. Tissue Antigens. 2012;80(5):431-436. doi: 10.1111/tan.12003.Huang CY, Chang TY, Chu CC, et al. The HLA-B gene and Hashimoto disease in Han Chinese children: a case-control and family-based study. Tissue Antigens. 2012;80(5):431-436. doi: 10.1111/tan.12003.Bougacha-Elleuch N, Charfi N, Kharrat N, et al. A 20 year history of clinical and genetic study of thyroid autoimmunity in a Tunisian multigenerational family: Evidence for gene interaction. Meta Gene. 2014;2:63-71. doi: 10.1016/j.mgene.2013.11.003.Bougacha-Elleuch N, Charfi N, Kharrat N, et al. A 20 year history of clinical and genetic study of thyroid autoimmunity in a Tunisian multigenerational family: Evidence for gene interaction. Meta Gene. 2014;2:63-71. doi: 10.1016/j.mgene.2013.11.003.Рымар О.Д., Пьянкова А.К., Максимов В.Н., и др. Полиморфизм С(-1)T гена CD40, cвязь с семейными случаями аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2013. – T. 9. – № 3. – С. 45–50. [Rymar OD, Pyankova AK, Maksimov VN, et al. Association between CD40 C/T1 polymorphism and familial autoimmune thyroid disease. Clinical and experimental thyroidology. 2013;9(3):45-50. (in Russ.)] doi: 10.14341/ket20139345-50.Рымар О.Д., Пьянкова А.К., Максимов В.Н., и др. Полиморфизм С(-1)T гена CD40, cвязь с семейными случаями аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2013. – T. 9. – № 3. – С. 45–50. [Rymar OD, Pyankova AK, Maksimov VN, et al. Association between CD40 C/T1 polymorphism and familial autoimmune thyroid disease. Clinical and experimental thyroidology. 2013;9(3):45-50. (in Russ.)] doi: 10.14341/ket20139345-50.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.