клинический ординатор 2-го года обучения
Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий
Кандидат медицинских наук, врач-патологоанатом отдела фундаментальной патоморфологии
Кандидат медицинских наук, врач-рентгенолог, ведущий научный сотрудник отдела лучевой диагностики
д.м.н., профессор
д.м.н., профессор, академик РАН
Несмотря на то, что аденомы гипофиза являются одними из самых частых образований головного мозга, ТТГ-секретирующие аденомы гипофиза (тиреотропиномы) составляют менее 1% от всех аденом. Из-за повышения свободных фракций тиреоидных гормонов при нормальном или повышенном уровне тиреотропного гормона (ТТГ) у большинства пациентов с данными образованиями гипофиза имеет место длительный анамнез тиреотоксикоза, требующий проведения дифференциальной диагностики с патологией щитовидной железы (болезнь Грейвса, токсическая аденома, функциональная автономия щитовидной железы). Диагностика тиреотропином представляет значительные трудности для врача-клинициста. В данной работе описывается случай сочетания тиреотропиномы с первичным гипотиреозом в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, особенностью которого является отсутствие типичной клинической картины тиреотоксикоза в сочетании с повышенным уровнем ТТГ на фоне постоянно повышаемой заместительной терапии первичного гипотиреоза. Картина объемного образования гипофиза по данным МРТ головного мозга позволила заподозрить гормонально активную аденому (макроаденому). В результате проведенного оперативного лечения (трансназальнойтранссфеноидальной аденомэктомии гипофиза) в послеоперационном периоде отмечена нормализация уровня ТТГ и свободных фракций тиреоидных гормонов. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование послеоперационного материала подтвердило диагноз тиреотропиномы.
Despite the fact that pituitary adenomas are among the most frequent brain tumours, TSH-secreting pituitary adenomas (thyrotropinomas) are less than 1% of all adenomas. Due to the increase in the free fractions of thyroid hormones at normal or elevated TSH levels, the majority of patients with these pituitary adenomas have a long anamnesis of thyrotoxicosis which requires a differential diagnosis with thyroid pathology (Graves’ disease, toxic adenoma, autonomously functioning thyroid nodules). The diagnosis of the thyrotropinoma is quite challenging for clinicians. This article describes the case of a combination of the thyrotropinoma with primary hypothyroidism as a result of the Hashimoto’s disease. A feature of this article is the absence of a typical clinical picture of thyrotoxicosis in combination with an evaluated level of TSH on the background of constantly increasing substitution therapy for primary hypothyroidism. The picture of space-occupying lesion according to MRI of the brain allowed to suspect hormone-active pituitary adenoma (macroadenoma). As a result of surgical treatment (endonasal transsphenoidal adenomectomy), the level of TSH and free thyroid hormone levels were normalized in the postoperative period. The diagnosis of TSH-secreting pituitary adenoma was confirmed by histological and immunohistochemical analysis of postoperative material.
Аденомы гипофиза являются одними из самых частых образований головного мозга. По современным данным, в некоторых популяциях их распространенность доходит до 75–94 случаев на 100 тыс. человек [1–3]. Тиреотрофы составляют всего 5% клеток передней доли гипофиза, в связи с чем ТТГ-секретирующая аденома гипофиза (тиреотропинома) является редким заболеванием, составляющим менее 1% от всех аденом гипофиза [
В настоящее время тиреотропиномы остаются труднодиагностируемыми заболеваниями в связи с низкой распространенностью и малой осведомленностью врачей об этой патологии. В статье представлено клиническое наблюдение пациентки с первичным гипотиреозом в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита и тиреотропиномой.
Пациентка Е., 42 лет, обратилась в ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России с жалобами на нарушение менструального цикла и периодические головные боли. При осмотре: рост 147 см, масса тела 43 кг, индекс массы тела 19,8 кг/м2. Наследственный анамнез не отягощен.
В 33 года у пациентки появилось ощущение “кома в горле” при глотании. При обследовании впервые было выявлено повышение концентрации ТТГ в сочетании со сниженным содержанием свободных фракций Т3 и Т4, увеличение содержания антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО) – 1180 МЕ/мл (0–5,6 МЕ/мл) (табл. 1). При УЗИ щитовидной железы выявлены эхографические признаки аутоиммунного поражения. По совокупности данных был поставлен диагноз “первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита”, назначена заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 50 мкг/сут с постепенным увеличением дозы препарата. В 38 лет на фоне приема левотироксина натрия в дозе 125 мкг/сут содержание ТТГ оставалось повышенным, в связи с чем доза препарата была увеличена до 175 мкг/сут. На фоне коррекции терапии нормализации содержания ТТГ не отмечалось.
Таблица 1. Результаты лабораторного обследования
Показатель | До оперативного лечения | После оперативного лечения | Референсный интервал |
ТТГ, мМЕ/л | 17,55 | 0,152 | 0,25–3,5 |
Свободный Т4, пмоль/л | 23,46 | 10,84 | 9–20 |
Свободный Т3, пмоль/л | 5,67 | 2,79 | 2,5–5,5 |
Антитела к ТПО, МЕ/мл | 1180 | – | 0–5,6 |
СССГ, нмоль/л | 77,2 | – | 26–110 |
Остеокальцин, нг/мл | 17,44 | – | 11–43 |
С-концевой телопептид коллагена 1 типа, нг/мл | 0,45 | – | 0,01–0,69 |
Пролактин, мЕд/л | 657 | – | 90–540 |
Пролактин биоактивный, мЕд/л | 280 | – | 64–395 |
ИРФ-1, нг/мл | 94,59 | – | 60–280 |
ЛГ, Ед/л | 7,7 | – | |
ФСГ, Ед/л | 5,73 | – | |
Эстрадиол, пмоль/л | 580,9 | – | |
АКТГ (утро), пг/мл | – | 1,93 | 7–66 |
Кортизол (утро), нмоль/л | – | 17,18 | 123–626 |
В течение последних двух лет (с 40 лет) пациентку стали беспокоить головные боли, плохо поддающиеся купированию анальгетиками. Кроме того, пациентка стала отмечать нарушение менструального цикла по типу олигоменореи.
При обследовании в стационаре ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” в возрасте 42 лет (в 2018 г.) на фоне приема левотироксина натрия в дозе 175 мкг/сут отмечено повышение свободных фракций тиреоидных гормонов при отсутствии подавления секреции ТТГ: ТТГ 17,55 мМЕ/л (0,25–3,5 мМЕ/л), свободный Т4 – 23,46 пмоль/л (9– 20 пмоль/л), свободный Т3 – 5,67 пмоль/л (2,5–5,5 пмоль/л) (см. табл. 1).
После пятидневной отмены левотироксина натрия зафиксировано снижение свободных фракций Т3 и Т4 до референсных значений, в то время как содержание ТТГ увеличилось с 17,5 до 35,6 мМЕ/л (0,25–3,5 мМЕ/л). При МРТ гипофиза с контрастированием верифицирована макроаденома гипофиза (20 × 25 × 15 мм) с супра-, пара-, инфраселлярным распространением (рис. 1). Пациентка осмотрена офтальмологом: данных за хиазмальный синдром не получено. Дополнительно было проведено УЗИ щитовидной железы: объем железы 9 см3 с эхографическими признаками аутоиммунного поражения.
Рис. 1. МРТ гипофиза: а – макроаденома гипофиза, сагиттальный срез; б – макроаденома гипофиза, фронтальный срез.
Учитывая высокую концентрацию ТТГ, объемное образование гипофиза по результатам МРТ головного мозга, образование расценено как тиреотропинома, несмотря на отсутствие клинических и лабораторных признаков тиреотоксикоза. Исключена смешанная гормональная секреция аденомы гипофиза: концентрация в крови соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста – 1 (ИРФ-1), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола – в пределах целевых значений (см. табл. 1). При обследовании выявлено повышение концентрации пролактина до 657 мЕд/л (90–540 мЕд/л), однако в связи с нормальным содержанием в крови биоактивного пролактина – 280 мЕд/л (64–395 мЕд/л) – исключена дополнительная секреция пролактина аденомой гипофиза. С целью дифференциальной диагностики с синдромом резистентности к тиреоидным гормонам и оценки периферического действия свободных фракций Т3 и Т4проведен анализ таких показателей, как концентрация секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ), остеокальцина, С-концевого телопептида коллагена 1 типа – показатели в пределах референсных интервалов (см. табл. 1).
В мае 2018 г. проведена трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия гипофиза: удалена опухоль кремового цвета с псевдокапсулой. В послеоперационном периоде у пациентки развилась клиническая картина вторичной надпочечниковой недостаточности, подтвержденная результатами гормональных исследований: концентрация адренокортикотропного гормона (АКТГ) (утро) – 1,93 пг/мл (7–66 пг/мл), кортизола (утро) – 17,18 нмоль/л (123–626 нмоль/л) (см. табл. 1). Надпочечниковая недостаточность купирована внутримышечным введением гидрокортизона, с последующим переводом пациентки на пероральный прием заместительной глюкокортикоидной терапии. На 5-е сутки после оперативного лечения развилась клиника несахарного диабета: диурез более 3 л в сутки, повышение концентрации натрия в крови до 150 ммоль/л (136–145 ммоль/л), осмоляльности плазмы до 308 мосмоль/кг (280–300 мосмоль/кг), снижение осмоляльности мочи до 114 мосмоль/кг (600–1200 мосмоль/кг). Назначена терапия десмопрессином, на фоне чего купировались полидипсия и полиурия, отмечена нормализация лабораторных показателей.
На 7-е сутки после трансназальной аденомэктомии гипофиза по данным гормонального обследования выявлено снижение свободных фракций тиреоидных гормонов (свободный Т4 10,84 пмоль/л (9–20 пмоль/л), свободный Т3 2,79 пмоль/л (2,5–5,5 пмоль/л)) и выраженное снижение концентрации ТТГ – 0,152 мМЕ/л (0,25–3,5 мМЕ/л) (см. табл. 1), подтверждено наличие гипотиреоза, назначена заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 50 мкг/сут. Пациентка выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 11-е сутки после оперативного лечения аденомы гипофиза с диагнозом: “ТТГ-секретирующая макроаденома гипофиза, состояние после трансназальной аденомэктомии от 04.05.2018. Вторичная надпочечниковая недостаточность, медикаментозная компенсация. Центральный несахарный диабет, медикаментозная компенсация. Первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, медикаментозная компенсация”.
Диагноз тиреотропиномы подтвержден при гистологическом и иммуногистохимическом исследовании послеоперационного материала: экспрессия ТТГ выявлена у 80% опухолевых клеток, индекс метки Ki-67 равен 1,2% (рис. 2).
Рис. 2. а – гистологическое исследование послеоперационного материала: аденома гипофиза из хромофобных клеток (окраска гематоксилином и эозином, ×100); б – иммуногистохимическое исследование с антителами к ТТГ: экспрессия опухолевых клеток до 80% (×100); в – иммуногистохимическое исследование с антителами к Ki-67 (индекс пролиферативной активности): индекс метки Ki-67 равен 1,2% (×200).
Большинство тиреотропином секретируют только ТТГ, однако в 20–25% наблюдений выявляются аденомы, характеризующиеся дополнительной гиперпродукцией пролактина и СТГ [8, 9].
Из-за повышения свободных фракций Т3 и Т4 при нормальном или повышенном содержании ТТГ у большинства пациентов имеет место длительный анамнез тиреотоксикоза. Как правило, тиреотропиномы клинически проявляются мягкими симптомами тиреотоксикоза, не коррелирующими с уровнем тиреоидных гормонов в сыворотке. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как суправентрикулярные нарушения ритма и сердечная недостаточность, в отличие от первичного гипертиреоза встречаются редко. Кроме того, клинические проявления акромегалии и гиперпролактинемии могут скрывать симптомы тиреотоксикоза при смешанной гормональной секреции образования гипофиза. МРТ является “золотым стандартом” визуализации образований головного мозга. Несмотря на улучшение диагностики тиреотропином, в большинстве случаев данные образования выявляются на стадии макроаденом (80–85%), поэтому часто сопровождаются неврологической симптоматикой, а именно головной болью (20%), сужением полей зрения (40%); развитием частичного или тотального гипопитуитаризма [
Наибольшие трудности при постановке диагноза связаны с дифференциальной диагностикой тиреотропином с синдромом резистентности к тиреоидным гормонам. Данный синдром характеризуется сходными лабораторными показателями (повышение свободных фракций Т3 и Т4, нормальным или повышенным содержанием ТТГ), однако отсутствует клиническая картина тиреотоксикоза. Состояние является наследственным и в большинстве случаев вызвано мутацией в гене, кодирующем бета-тип рецептора к тиреоидным гормонам. К настоящему времени, с первого упоминания о синдроме в 1967 г., описано более 100 мутаций в гене-рецепторе [11, 12]. Для дифференциальной диагностики может использоваться уровень СССГ. В случае тиреотропиномы уровень СССГ обычно повышен в противоположность синдрому резистентности к тиреоидным гормонам, когда уровень данного глобулина остается нормальным [
Заподозрить тиреотропиному следует в том случае, если симптомы умеренного тиреотоксикоза вследствие повышения уровня свободных фракций тиреоидных гормонов сочетаются c отсутствием супрессии ТТГ по принципу отрицательной обратной связи. Высокая концентрация ТТГ у пациентов, получающих адекватную заместительную терапию левотироксином натрия в связи с проведенной тиреоидэктомией или радиойодтерапией, также может быть признаком тиреотропиномы. Трудности диагностики данных аденом гипофиза в полной мере отражены в представленном клиническом наблюдении: разрушение тиреоцитов вследствие хронического аутоиммунного тиреоидита, исход заболевания в первичный гипотиреоз привели к отсутствию клинических и биохимических проявлений тиреотоксикоза. Однако доза тиреоидных гормонов постоянно повышалась с целью нормализации содержания ТТГ, ввиду чего пациентка находилась в состоянии медикаментозного тиреотоксикоза.
Первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита может сочетаться с тиреотропиномой, однако такие случаи крайне редки. В литературе упоминается не более десятка подобных сочетаний. N.N. Ghannam и соавт. [
Трансназальная аденомэктомия гипофиза является методом выбора в лечении тиреотропином, в том числе в случае сочетания данных образований гипофиза с патологией щитовидной железы. Добиться полной ремиссии заболевания удается в 60–70% случаев [17, 18]. Предоперационная медикаментозная терапия и смешанная гормональная секреция образований не оказывают существенного влияния на результат хирургического лечения, в то время как пациенты с большими размерами образований (макроаденомами) имели значительно более низкий процент ремиссий после оперативного лечения [
Данное клиническое наблюдение демонстрирует трудности диагностики тиреотропином в условиях патологии щитовидной железы, такой как первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита. Существование первичного гипотиреоза совместно с тиреотропиномой может маскировать характерные клинические проявления тиреотоксикоза, в результате чего увеличивается время постановки диагноза, что приводит к чрезмерному росту аденомы с формированием таких осложнений, как хиазмальный синдром и гипопитуитаризм, а постоянное повышение дозы тиреоидных гормонов с ориентацией только на уровень ТТГ приводит к развитию медикаментозного тиреотоксикоза, как описано в настоящем клиническом случае.
Источник финансирования. Подготовка статьи осуществлена на личные средства авторского коллектива.
Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале “Клиническая и экспериментальная тиреоидология”.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.