Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) – распространенное заболевание, отдельные признаки которого выявляются более чем у 10% женщин и 2% взрослых мужчин [1]. АИТ характеризуется образованием воспалительных лимфоцитарных инфильтратов в паренхиме щитовидной железы (ЩЖ) и возможным развитием гипотиреоза в дальнейшем. В процессах, приводящих к поражению и/или гибели тироцитов при АИТ, вне зависимости от активирующей причины (цитотоксические Т-клетки, аутоантитела, дефекты апоптоза), принимают участие цитокины, преимущественно Th/Тс1 типа [2–4]. Выявлена определенная генетическая предрасположенность к развитию АИТ, поскольку у пациентов с антигенами HLA-DR3 и HLA-DR5 заболевание развивается наиболее часто. Не меньшее значение в развитии заболевания, вероятно, имеют и факторы окружающей среды, такие как вирусные инфекции, уровень потребления йода, иммунотерапевтические агенты [1, 5].

По содержанию селена (Se) на грамм ткани ЩЖ занимает первое место среди всех органов человека. Селен-цистеин-содержащие протеины экспрессированы в ЩЖ, в основном в тироцитах: три формы глутатионпероксидаз (cGPx, pGPx, PH-GPx), 5-дейодиназа 1-го типа, селенопротеин Р. Несколько механизмов влияния Se на развитие аутоиммунной патологии ЩЖ описано в литературе. Описана регулирующая роль Se, которая заключается в дейодировании тиреоидных гормонов (дейодиназы), кроме того, Se посредством глутатионпероксидазы 1-го и 3-го типов нейтрализует активность H2O2, которая продуцируется в большом количестве при синтезе тиреоидных гормонов, поддерживая окислительный баланс в тироцитах.

Увеличение потребления Se индуцирует (через активацию Т-клеточного рецептора (ТСR)) дифференциацию CD4+T-клеток до CD25+Foxp3+T регуляторных лимфоцитов (TREG). Дефицит Se как фактор окружающей среды может сопровождаться активацией Т-лимфоцитов, смещением соотношения Th1/Th2 в пользу Т-хелперов 1-го типа, а следовательно, увеличением уровня цитокинов IL-2, TNF-α, INF-γ, тем самым приводя к снижению CD25+T-регуляторных лимфоцитов + Foxp3 и параллельному подавлению активации дендритных клеток и макрофагов через толл-подобный рецептор (TLRs). При развитии аутоиммунного тиреоидита преобладает активация Т-хелперов 1-го типа [6].

После установления физиологического значения Se и Se-содержащих протеинов в работе ЩЖ особый интерес стало представлять изучение влияния соединений микроэлемента на течение и прогноз аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

На сегодняшний день проведен ряд клинических исследований, в которых продемонстрировано как положительное, так и нейтральное влияние Se на течение аутоиммунной патологии ЩЖ. Исследования проведены с включением различных выборок пациентов: антителоносительство, субклинический гипотиреоз с повышенной концентрацией антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), болезнь Грейвса, беременные носительницы АТ-ТПО, получавшие и не получавшие дополнительно терапию L-T4, проживающие в различных регионах.

Целью нашей работы являлось изучение влияния селенметионина на прогноз носительства АТ-ТПО (АИТ в фазе эутиреоза), а также на прогноз течения аутоиммунного тиреоидита в фазе субклинического гипотиреоза.

Дизайн исследования

В проспективное открытое рандомизированное исследование были включены пациентки в возрасте от 20 до 50 лет: 40 пациенток – носительниц АТ-ТПО, 11 пациенток с субклиническим гипотиреозом (тиреотропный гормон (ТТГ) 4,0–10,0 мЕд/л) и носительством АТ-ТПО. У каждой пациентки было получено информированное согласие на участие в исследовании, после чего пациентки с помощью открытой блоковой рандомизации с использованием таблицы случайных чисел были разделены на две группы: пациентки основной группы (20 – носительницы АТ-ТПО; 6 – субклинический гипотиреоз), которые получали селен, и женщины контрольной группы (20 – носительницы АТ-ТПО; 6 – субклинический гипотиреоз), которые на протяжении исследования находились под динамическим наблюдением. Длительность наблюдения составила 12 мес. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Критерии соответствия

В исследование включались женщины в возрасте от 20 до 50 лет с уровнем АТ-ТПО > 100 мЕд/л при ТТГ 0,4–4,0 мЕд/л; с уровнем АТ-ТПО > 100 мЕд/л при ТТГ 4,0–10,0 мЕд/л.

Критериями исключения из исследования являлись: беременность и кормление грудью, тяжелая полиорганная патология, психологический статус пациентки, не позволяющий понять сущность и цели участия в исследовании, отказ от участия в исследовании в том числе и без объяснения причины.

Условия проведения

Исследование было проведено на базе клиники эндокринологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова. Лабораторные исследования проводились в гормональной лаборатории клиники акушерства и гинекологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

Описание медицинского вмешательства

Пациентки основной группы получали селен (L-селенметионин) (Se) 200 мкг в сутки в виде зарегистрированной в РФ (Селен, Альтера Холдинг) пищевой добавки ежедневно в один из приемов пищи, женщины контрольной группы на протяжении исследования находились под динамическим наблюдением.

Основной исход исследования

Основными показателями оценки функции ЩЖ и динамики АИТ являлись: уровнь ТТГ, АТ-ТПО, эхогенность паренхимы ЩЖ.

Дополнительные исходы исследования

В качестве дополнительных показателей оценивались: уровень свободных фракций тиреоидных гормонов, отношение св.Т4/св.Т3, объем ЩЖ.

Методы регистрации исходов

Исходно и каждые 3 мес наблюдения оценивались показатели: ТТГ, св.Т4, св.Т3, АТ-ТПО, также проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, оценивались объем и эхогенность паренхимы ЩЖ.

Тиреотропный гормон определялся иммунохемилюминесцентным методом с помощью набора Immulite (США); референс 0,4–4,0 мкМЕ/мл.

Свободный тироксин (св.Т4) определялся иммунохемилюминесцентным методом с помощью набора Immulite (США); референс 11,5–23,2 пмоль/л.

Свободный трийодтиронин (св.Т3) определялся иммунохемилюминесцентным методом с помощью набора Вayer-ACS:180 (Германия); референс 3,5–6,5 пмоль/л.

Антитела к тиреоидной пероксидазе определялись иммуноферментным методом с помощью набора “Хема-Медика” (Россия); референс 0–60 МЕ/мл.

УЗИ ЩЖ проводили аппаратом Hitachi EUB-405 plus с линейным датчиком 7,5 МГц. Увеличенным считался объем ЩЖ, рассчитанный по формуле Брунна, превышающий 18 мл.

Все пациентки, включенные в исследование, его завершили.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен на заседании комитета по этике при ассоциации медфармвузов при ПМГМУ им. И.М. Сеченова (протокол №10-2008 от 12 октября 2008 г.).

Статистический анализ

Проводился с использованием статистического пакета программ SPSS 17.0. Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова–Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса. Качественные, дискретные количественные и количественные непрерывные при ненормальном распределении величины оценивались методами непараметрической статистики: критерии Манна–Уитни, 2 (хи-квадрат). Результат или разница значений считалась достоверной при уровне значимости р ≤ 0,05.

Объекты (участники) исследования

Исходно по показателям ТТГ, св.Т3, АТ-ТПО, объему ЩЖ по данным УЗИ среди носительниц АТ-ТПО в двух группах отличий не наблюдалось (р > 0,05) (табл. 1). Исходно отличия между группами отмечались только по показателю св.Т4, который в группе Se был статистически значимо ниже, чем в группе контроля: 13,15 [11,75; 14,40] и 14,15 [12,95; 15,40] пмоль/л соответственно (р = 0,029).

Также не наблюдалось значимых отличий между группами по эхогенности паренхимы ЩЖ (табл. 2).

Таблица 1. Исходные показатели у носительниц АТ-ТПО

Таблица 2. Эхогенность паренхимы ЩЖ у носительниц АТ-ТПО исходно

Исходно по показателям ТТГ, св.Т3, св.Т4, объему ЩЖ по данным УЗИ среди пациенток с субклиническим гипотиреозом и высоким уровнем АТ-ТПО в двух группах отличий не наблюдалось (р > 0,05) (табл. 3). Исходно отличия между группами отмечались только по уровню АТ-ТПО, который в группе Se был статистически значимо выше, чем в группе контроля: 719 [417; 1422] и 207 [171; 270] МЕ/мл соответственно (р = 0,028).

Статистически значимых отличий между группами по эхогенности паренхимы ЩЖ не выявлено (табл. 4).

Таблица 3. Исходные показатели у пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО

Таблица 4. Эхогенность паренхимы ЩЖ у пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО исходно

Основные результаты исследования

Носительство АТ-ТПО

На протяжении всего периода наблюдения не выявлено статистически значимых отличий динамики показателей ТТГ между группами (рис. 2).

В течение 12 мес наблюдения не отмечалось статистически значимых отличий между группами в динамике уровней АТ-ТПО (рис. 3), также не наблюдалось значимых изменений эхогенности паренхимы ЩЖ как внутри каждой группы, так и между группами (табл. 5).

Рис. 2. Уровень ТТГ в течение 12 мес наблюдения в основной и контрольной группах у носительниц АТ-ТПО (здесь и на последующих рисунках светлым цветом обозначена основная группа, темным – контрольная).

Рис. 3. Динамика показателей АТ-ТПО в течение 12 мес наблюдения у носительниц АТ-ТПО.

Таблица 5. Сравнение эхогенности паренхимы ЩЖ в течение 12 мес наблюдения у носительниц АТ-ТПО

Субклинический гипотиреоз и носительство АТ-ТПО

При оценке уровня ТТГ не отмечалось значимых отличий между группами исходно, на 3, 6, 9-м месяце наблюдения. На 12-м месяце наблюдения уровень ТТГ в группе Se был статистически значимо ниже, чем в группе контроля: 2,60 [2,20; 3,00] и 5,65 [4,40; 7,30] мкМЕ/мл соответственно (р = 0,022) (табл. 6; рис. 4). В остальных временных интервалах статистически значимых отличий между группами по данному показателю не наблюдалось (табл. 6; рис. 4). К 12-му месяцу наблюдения у всех пациенток с субклиническим гипотиреозом в группе Se (n = 6) определялся эутиреоз (ТТГ менее 4,0 мкМЕ/мл), у 4 из 5 пациенток в контрольной группе сохранялся субклинический гипотиреоз, у одной отмечался эутиреоз.

При оценке динамики уровня АТ-ТПО не выявлено статистически значимых отличий между группами в течение всего периода наблюдения (рис. 5).

Рис. 4. Динамика уровня ТТГ в течение 12 мес наблюдения у пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО.

Рис. 5. Динамика показателей АТ-ТПО в течение 12 мес наблюдения у пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО.

Таблица 6. Динамика уровня ТТГ в течение 12 мес наблюдения у пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО

В течение 12 мес наблюдения не было отмечено статистически значимых изменений эхогенности паренхимы ЩЖ в каждой группе, также не отмечалось статистически достоверных отличий эхогенности ЩЖ между группами (табл. 7).

Таблица 7. Сравнение эхогенности паренхимы ЩЖ в течение 12 мес наблюдения у пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО

Дополнительные результаты исследования

Носительство АТ-ТПО

При оценке динамики уровней св.Т3, св.Т4, св.Т4/св.Т3 значимых отличий между группами выявлено не было (табл. 8).

Таблица 8. Динамика уровней св.Т3, св.Т4, св.Т4/св.Т3 в течение 12 мес наблюдения у носительниц АТ-ТПО

Объем ЩЖ не изменялся в обеих группах в течение всего периода наблюдения. Статистически значимых отличий между группами по объему ЩЖ не наблюдалось в течение 12 мес наблюдения (рис. 6).

Рис. 6. Изменение объема ЩЖ в течение 12 мес наблюдения у носительниц АТ-ТПО.

Субклинический гипотиреоз и носительство АТ-ТПО

При оценке показателей св.Т3, св.Т4, св.Т4/св.Т3 статистически значимых отличий между группами выявлено не было (табл. 9).

Таблица 9. Динамика уровней св.Т3, св. Т4, св.Т4/св.Т3 в течение 12 мес наблюдения у пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО

Объем ЩЖ не изменялся в обеих группах в течение всего периода наблюдения. В течение 12 мес наблюдения статистически значимых отличий между группами по объему ЩЖ не наблюдалось (рис. 7).

Рис. 7. Изменение объема ЩЖ в течение 12 мес наблюдения у пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО.

Нежелательные явления

В ходе исследования нежелательные явления отмечены не были.

Резюме основного результата исследования

По данным нашего исследования, применение Se в дозе 200 мкг в сутки не приводило к положительной динамике функции ЩЖ и признаков АИТ. Так, нами не получено значимых отличий между основной и контрольной группами по динамике АТ-ТПО, ТТГ, а также в отношении изменения эхогенности паренхимы ЩЖ в течение 12 мес наблюдения. При оценке динамики показателей свободных фракций тиреоидных гормонов и их отношения (св.Т4/св.Т3) также не было выявлено статистически значимых изменений.

При анализе небольшой группы пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО на 12-м месяце терапии были выявлены статистически значимые отличия функции ЩЖ: уровень ТТГ был статистически значимо ниже в группе, получавшей Se, в сравнении с группой контроля. У 5 из 6 пациенток в группе, получавшей Se, на 12-м месяце наблюдения определялся эутиреоз, в группе же контроля эутиреоз наблюдался лишь у 1 из 5 пациенток. При этом на протяжении всего периода наблюдения отличий в динамике АТ-ТПО и эхогенности паренхимы ЩЖ между группами не наблюдалось.

Обсуждение основного результата исследования

Опубликованные данные в отношении использования препаратов Se при различных вариантах и фазах АИТ являются достаточно противоречивыми. Так, согласно данным нескольких исследований, проведенных в последние 10 лет, было отмечено статистически значимое снижение уровня АТ-ТПО на фоне приема 200 мкг Se [7, 8], в других исследованиях данный эффект не наблюдался [9]. Причина низкой воспроизводимости эффектов Se в разных исследованиях остается неясной. В исследованиях, где продемонстрировано даже статистически значимое снижение уровня АТ-ТПО на фоне приема Se, выраженность данного эффекта значительно отличается (10–64%) [7, 10].

Наблюдаемые отличия скорее всего не связаны с потреблением микроэлемента с пищей, поскольку подавляющее большинство исследований было проведено на территориях с достаточным содержанием или легким дефицитом Se в почве. На сегодняшний день известно, что концентрация микроэлемента в крови не отражает его содержание в ЩЖ, таким образом, дополнительный прием микроэлемента извне при высоком его содержании в железе, вероятно, не приведет к изменениям аутовоспалительного процесса при АИТ. Отсюда следует, что причинами расхождений результатов различных исследований могут быть как различное исходное содержание Se в ЩЖ и время, необходимое для ее насыщения микроэлементом, так и различные метаболические потребности в селене, которые регулируются на клеточном уровне.

В 2016 г. был опубликован метаанализ J. Wichman и др., где авторы суммировали данные 16 исследований, в которых оценивалось применение Se у лиц с АИТ [11]. Анализируемая популяция пациентов была разделена на две группы: 1) лица, которые уже получали терапию L-T4, 2) пациенты без терапии L-T4 с впервые выявленным АИТ. Среди пациентов, получавших L-Т4 + Se, наблюдалось статистически значимое снижение концентрации АТ-ТПО через 3 мес (7 исследований), через 6 мес (3 исследования) и через 12 мес (1 исследование) терапии. У пациентов, которые не получали терапию L-Т4 (впервые выявленный АИТ) и при этом принимали Se, отмечалось статистически значимое снижение уровня АТ-ТПО через 3 мес терапии (3 исследования), но при этом через 6 и 12 мес терапии таких отличий выявлено не было. Авторы определяют уровень статистической мощности метаанализа как низкий. Концентрация АТ-ТПО, безусловно, является не определяющим критерием, который может обусловить исход заболевания, а суррогатным маркером его активности. Методология исследований, включенных в системный анализ, является несовершенной: не все исследования были двойными слепыми, не все исследования были плацебоконтролируемыми, одни пациенты получали терапию L-Т4, другие нет, одно исследование было открытым, а одно включало всего лишь 36 человек. Положительный эффект в одних исследованиях и его отсутствие в других сложно объяснить на основании исходного уровня Se в организме, исходной концентрации АТ-ТПО, стадии заболевания, формы и дозы применяемого Se. Каким образом эффекты в данных исследованиях будут отражаться на клинических исходах заболевания, остается неясным, и требуется проведение дальнейших исследований.

В продолжающемся исследовании CATALYST [12] предпринята попытка сместить фокус в теме Se и аутоиммунных заболеваний на клинически более значимые исходы заболевания. В исследование включены пациенты с АИТ, получающие терапию L-Т4 (впервые выявленные пациенты и пациенты, уже получающие терапию) и концентрацией АТ-ТПО ≥ 100 МЕ/мл (в течение 12 мес до включения в исследование). В качестве первичной конечной точки будет оцениваться качество жизни пациентов при помощи опросника ThyPRO (Thyroid patient-reported outcome), а в качестве вторичных конечных точек – концентрация АТ-ТПО, соотношение Т3/Т4 в сыворотке, доза L-Т4, нежелательные явления. Пациенты в основной группе получают 200 мкг Se (дрожжи, обогащенные Se). Интересной с клинической точки зрения является возможность оценки в данном исследовании влияния Se на дозу L-Т4, а также отличий по данному показателю у пациентов с впервые выявленным заболеванием и у пациентов с ранее уставленным диагнозом, получающих терапию L-Т4 длительное время.

Доказательную базу по влиянию препаратов Se на течение АИТ на сегодняшний день следует признать недостаточной для того, чтобы рекомендовать его рутинное назначение. Но, несмотря на этот факт, достаточно большое число экспертов рекомендуют препараты Se пациентам с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ.

Так, в 2016 г. Итальянская тиреоидологическая ассоциация (AME) провела опрос среди своих членов об использовании препаратов Se в клинической практике. Всего в опросе участвовало 815 экспертов (43%). 452 респондента заявили о том, что назначают препараты Se редко (от случая к случаю), 211 – часто/всегда, 105 – никогда. Наиболее частым состоянием, при котором экcперты назначают препараты Se, является субклинический гипотиреоз с носительством АТ-ТПО (66%), достаточно часто – при субклиническом гипотиреозе в отсутствие АТ-ТПО и в сочетании с L-T4 при терапии гипотиреоза. Авторы опроса делают заключение о том, что применение Se достаточно широко распространено, даже при состояниях, в отношении которых нет никаких доказательных данных [13]. Похожий опрос в 2018 г. инициировала Европейская тиреоидологическая ассоциация (ETA). 49% респондентов ответили, что назначают Se пациентам с заболеваниями ЩЖ редко (от случая к случаю), 21% – часто/всегда, 21% – никогда. При ответе на вопрос о достаточной обоснованности такого рода терапии при АИТ 41% респондентов ответили, что терапия является необоснованной, но тем не менее периодически они ее назначают своим пациентам, 20% считают терапию обоснованной и назначают ее всегда [14].

Ограничения исследования

Ограничениями нашего исследования являются: небольшой объем выборки; отсутствие оценки комплаентности пациенток в отношении приема Se, определения концентрации Se в сыворотке крови, плацебо-контроля и двойного ослепления.

Согласно данным нашего исследования, применение Se в фармакологических дозах (200 мкг в сутки) у пациенток с эутиреозом и субклиническим гипотиреозом и носительством антител к тиреоидной пероксидазе не сопровождалось положительным эффектом в плане функции ЩЖ и отдельных признаков АИТ (уровень АТ-ТПО, эхогенность ЩЖ).

Среди пациенток с субклиническим гипотиреозом и носительством АТ-ТПО к 12-му месяцу наблюдения статистически значимо большее количество пациентов в группе Se достигло эутиреоза.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторов.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Данная работа представляет собой фрагмент большого исследования по теме “Препараты селена в комплексной терапии аутоиммунных тиреопатий”. В 2016 г. был опубликован первый фрагмент темы – “Эффекты селена в составе консервативной терапии болезни Грейвса” [15], алгоритм и форма представления материала совпадают в двух работах, следовательно, могут содержать схожие формулировки.

Участие авторов. Шабалина Е.А. – сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание рукописи; Фадеев В.В. – концепция и дизайн исследования, окончательный анализ.