От автора перевода

Рекомендации ЕТА по лечению тиреотоксикоза при болезни Грейвса были опубликованы в журнале European Thyroid Journal в конце 2018 года. Здесь мы приводим незначительно сокращенный и адаптированный перевод текста рекомендаций, сделанный автором этой стать. Учитывая важность этих рекомендаций для клинической работы, я решил перевести их полностью, то есть не только сами рекомендации, которых 50, но и комментарии к ним с соответствующими литературными ссылками, что имеет большой научное значение. Структура рекомендаций и весь графический материал полностью сохранены и представлены в этой статье. Мой перевод неизбежно содержит акценты моего понимания проблемы, при этом русская интерпретация английского текста неизбежно оказывается более объемной. Интонации «может быть рекомендовано», «предлагается», «считается целесообразным», «не рекомендуется», «желательно избегать» и т.д., которые используются при переводе, могут изменить смысл написанного. Другими словами, на том русском тексте, который вы сейчас будите читать, неизбежно отразился мой творческий подход к переводу, который, на мой взгляд, должен в первую очередь, служить не тексту оригинала, а русскому читателю.

Эпидемиология и патогенез

Гипертиреоз развивается вследствие патологического повышения синтеза и секреции тиреоидных гормонов щитовидной железой (ЩЖ) [[i]]. Избыток тиреоидных гормонов усиливает термогенез и основной обмен, обуславливает снижение уровня холестерина в крови и снижение системного сосудистого сопротивления. Осложнениями длительно некомпенсированного тиреотоксикоза являются похудение, остеопороз, фибрилляция предсердий, эмболические осложнения, сердечно-сосудистые заболевания [[ii],[iii],[iv]]. Распространенность гипертиреоза в общей популяции составляет 1,2 – 1,6% (0,5 – 0,6% явный и 0,7 – 1,0% субклинический) [1,[v]]. Наиболее частыми причинами стойкого длительного гипертиреоза являются болезнь Грейвса (БГ) и узловой токсический зоб. БГ – наиболее частая причина стойкого гипертиреоза в регионах с нормальным потреблением йода, с частотой новых случаев 20 – 30 на 100 тысяч населения в год [[vi]].БГ чаще развивается у женщин, среди которых её распространенность в общей популяции достигает 1 – 1,5%. Примерно у 3% женщин и 0,5% мужчин на протяжении их жизни развивается БГ [[vii]]. Пик заболеваемости приходится на возраст 30 – 60 лет, и её показатели выше среди афроамериканцев [[viii]]. Поражение ЩЖ при БГ – органспецифическое аутоиммунное заболевание, которое обусловлено циркуляцией аутоантител (АТ), стимулирующих рецептор ТТГ (рТТГ), что приводит к развитию тиреотоксикоза и образованию зоба. АТ-рТТГ преимущественно относятся к IgG1 изотипу и транзиторно связываются с эпитопом в лейцин-богатом внеклеточном домене этого рецептора примерно в области аминокисост 20 – 260 [[ix],[x]].Рецептор ТТГ и рецептор ИРФ-1 (рИРФ-1) на поверхности тиреоцитов и орбитальных фибробластов функционально взаимодействуют, в связи с чем АТ-рТТГ могут активировать внутриклеточные каскады, идущие как от рТТГ, так и от рИРФ-1 [[xi]]. Циркуляция стимулирующих АТ-рТТГ приводит к их связыванию с соответствующим рецептором, увеличению уровня внутриклеточного содержания цАМФ, что сопровождается стимуляцией синтеза и высвобождения тиреоидных гормонов и ростом тиреоцитов. Примерно у 30% пациентов с БГ есть родственники с этим заболеванием или с АИТ. Близнецовые исследования выявили, что вклад наследственной предрасположенности в развитие БГ составляет около 80% [[xii]]. Выявлена достаточно тесная ассоциация БГ с аллелями главного комплекса гистосовместимости – гаплотипами HLADR3 and HLA-DR4 [[xiii]]. Другие известные локусы, определяющие предрасположенность к БГ, кодируют антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов, нерецепторной тирозин-фосфатазы-22, основной фактор-2 застежки тирозин-фосфатазы и CD-40 [[xiv]]. К предрасполагающим к развитию БГ факторам внешней среды относятся курение сигарет, высокий уровень потребления йода с пищей, стресс и беременность [[xv][xvi][xvii]].Приём оральных контрацептивов возможно имеет протективный эффект, как и мужской пол, что вероятно свидетельствует о роли половых гормонов в развитие БГ [6, 15].

Методология рекомендаций

Сила (уровень) рекомендаций и их качество ранжированы в соответствие системой GRADE [[xviii]]. Строгая (сильная) рекомендация обозначена как 1 (единица), слабая рекомендация – как 2 (двойка); доказательность обозначается по мере её увеличения одним или четырьмя зачёркнутыми кружками: OOOÆ- очень низкая, OOÆÆ- низкая, OÆÆÆ- умеренная, ÆÆÆÆ- высокая.

Лабораторная диагностика

Уровень ТТГ в сыворотки, как единственный самостоятельный тест превосходит по чувствительности и специфичности все остальные и может быть рекомендован пациентам при подозрении на тиреотоксикоз [[xix][xx]].Тем не менее, если тиреотоксикоз клинически очевиден, диагностически более целесообразно определение ТТГ вместе со св. Т4 уже при первичном исследовании. При интактной оси гипофиз-ЩЖ соотношение уровней св. Т4 и ТТГ подчиняется обратному лог-линейному соотношению, то есть минимальные изменения уровня св. Т4 приводят к значительно большим по амплитуде изменениям уровня ТТГ. Определение уровня ТТГ существенно чувствительнее, чем прямое определение уровня тиреоидных гормонов, для выявления их избытка [[xxi]]. При явном (манифестном) тиреотоксикозе повышены уровни как св.Т4, так и Т3, при подавленном уровне ТТГ; при умеренном тиреотоксикозе уровни общего и свободного Т4 могут быть в референсе, и только свободный Т3 может быть повышен в сочетании с неопределяемой концентрацией ТТГ (рис. 1).

АТ-рТТГ являются специфическими маркерами БГ [[xxii]].Большинство иммунометрических исследований в настоящее время используют принцип конкурентного связывания, в связи с чем определяемые антитела обозначаются как иммуноглобулины, подавляющие связывание рецептора ТТГ (TBII). Такие исследования выявляют факт наличие или отсутствие Ат-рТТГ, а также их концентрацию в сыворотке, но не позволяют оценить их биологическую активность [[xxiii][xxiv]]. мета-анализ 21 исследования показал, что диагностическая чувствительность и специфичность определения TBII методами второго и третьего поколения составили соответственно 97% и 98% [[xxv]]. В противоположность этому, биологические исследования, базирующиеся на клеточных технологиях [[xxvi][xxvii][xxviii][xxix][xxx][xxxi][xxxii][xxxiii]], позволяют лишь отличить стимулирующие (TSAb) и блокирующие антитела к ЩЖ [[xxxiv][xxxv]]. Важно отметить, что TSAb – высокочувствительный и прогностически значимый биомаркер в том числе и экстратиреоидных проявлений БГ [[xxxvi][xxxvii][xxxviii][xxxix][xl][xli][xlii]],а также прогностический маркер транзиторного неонатального и фетального тиреотоксикоза [[xliii][xliv]]. Внедрение в алгоритм диагностики БГ определения TSAb привело к тому, что на 46% уменьшилось время до постановки диагноза и на 47% денежные затраты [[xlv]].

Инструментальные методы исследования

Подходы к использованию различных методов диагностики БГ варьируют в разных странах. Помимо определения функции ЩЖ и АТ-рТТГ большинство клиницистов предлагает проводить УЗИ ЩЖ и, несколько реже, сцинтиграфию. По данным опроса, в которых вошли 263 эндокринолога и обсуждались 992 пациента, УЗИ было рекомендовано опрошенными в 93,8%, а сцинтиграфия в 40,4% случаев [[xlvi]]. Крайне редко возникает необходимость в проведении КТ, МРТ или ПЭТ-КТ. УЗИ – весьма информативно, неинвазивно и его можно быстро сделать уже при первичном обследовании пациента. Оно позволяет дополнить диагностическую информацию, выявить узловые образования и не несёт лучевой нагрузки [[xlvii][xlviii][xlix]]. Результаты УЗИ в значительной мере зависят от конкретного оборудования и от опыта специалиста, проводящего исследование. Рекомендуется использование высокочастотного линейного датчика. ЩЖ при БГ по данным УЗИ часто, но не всегда, характеризуется диффузным увеличением в сочетании с диффузным снижением эхогенности. При цветном допплеровском исследовании определяется усиление васкуляризации ЩЖ [[l]]. До назначения тиреостатиков при допплероглафии для БГ в типичном случае характерен пульсирующий паттерн, который называют «пылающей ЩЖ» (“thyroid inferno”): множественные мелкие участки усиления интратиреоидного кровотока диффузно распределены в ЩЖ [[li][lii]]. Таких данных УЗИ в сочетании с повышенным уровнем АТ-рТТГ при типичной клинической картине вполне достаточно для постановки диагноза и необходимости в проведении сцинтиграфии в этих случаях чаще нет. Она может понадобиться в сомнительных ситуациях, при наличии многоузлового зоба и перед проведением терапии I131.

Консервативное лечение

Гипертиреоз при БГ лечится путем подавления синтеза тиреоидных гормонов при помощи тиреостатиков, или путем редукции объема функционирующей тиреоидной ткани при тиреоидэктомии или терапии I131. В Европейских странах предпочтительным методом первичного лечения всегда была тиреостатическая терапия, и в последнее время она стала таковой в США и в странах Азии [[liii], [liv]]. Чаще всего используются тионамиды пропилтиоурацил (ПТУ), карбимазол (КМЗ) и его активный метаболит – тиамазол (ТМЗ, метимазол). КМЗ – неактивная субстанция, которая в печени декарбоксилируется, превращаясь в ТМЗ. Все тионамиды ингибируют конъюгацию йод-тиронинов молекулы тиреоглобулина (ТГ), в результате чего подавляется синтез тиреоидных гормонов [[lv]]. Тионамиды подавляют работу тиреоидной пероксидазы (ТПО) и, вследствие этого – окисление и органификацию йодида (табл. 1).

Тиреостатики показаны в качестве первой линии терапии БГ, особенно у молодых пациентов, а также при коротком анамнезе тиреотоксикоза и в рамках подготовки к терапии радиоактивным йодом и к тиреоидэктомии [2, 6, 22]. Назначение тиреостатиков способствует снижению уровня АТ-рТТГ и повышению вероятности иммунологической ремиссии по сравнению с контрольной группой, не получавшей специфического лечения.

Табл. 1.Механизм действия тиреостатиков

ПТУ в высоких дозах ингибирует дейодирование Т4 до Т3 [[lvi]]. Но этот эффект практически не имеет клинического значения (за исключением случаев лечения тяжелого тиреотоксикоза), поскольку ПТУ менее удобен для использования из-за меньшего периода полувыведения, чем у ТМЗ (табл. 2). Начальная доза ТМЗ обычно составляет 10 – 30 мг, в зависимости от тяжести заболевания, можно в один приём (карбимазол 15 – 40 мг в день). ПТУ назначается исходно по 100 мг каждые 8 часов, при этом таким же образом, путём частых приёмов, он принимается и дальше, на протяжение всего курса. Исходная доза постепенно уменьшается (титрационный режим) по мере ликвидации тиреотоксикоза. Оценка функции ЩЖ проводится через 3 – 4 недели после начала лечения, после чего доза титруется под контролем уровня св. Т4 и Т3. У большей части пациентов эутиреоз достигается через 3 – 4 недели лечения. Уровень ТТГ часто остается подавленным ещё несколько месяцев и не является чувствительным параметром оценки раннего ответа на тиреостатическую терапию. При ведении терапии в титрационном режиме, поддерживающая доза ТМЗ составляет 2,5 – 10 мг, а ПТУ – 50 – 100 мг. Альтернативой является лечение по схеме «блокируй и замещай»,при котором ТМЗ в дозе 30 мг комбинируется с L-T4, что предотвращает развитие медикаментозного гипотиреоза на фоне относительно большой дозой тиреостатика. Первые сообщения о том, что на фоне терапии по схеме «блокируй и замещай» вероятность иммунологической ремиссии выше не подтвердились [2,[lvii]]. В связи с этим титрационный режим более предпочтителен, поскольку позволяет минимизировать дозу тиреостатика.

Табл. 2.Фармакология и фармакокинетика тиреостатических препаратов

Оптимальная продолжительность тиреостатической терапии в титрационном режиме составляет около 12 – 18 месяцев [57]. Более длительная терапия не несет дополнительных преимуществ в плане снижения вероятности рецидива тиреотоксикоза поле её отмены [5, 57]. Максимальная вероятность иммунологической ремиссии (50 – 55%) достигается именно через 12 – 18 месяцев терапии. Перед прекращением тиреостатической терапии рекомендуется определение уровня АТ-рТТГ, поскольку их низкий уровень свидетельствует о большей вероятности иммунологической ремиссии [5, 22]. Такую же информацию несет определение в динамике уровня функциональных стимулирующих и блокирующих АТ-рТТГ [[lviii],[lix]].В отношении пациентов у которых к концу 12-18 месячного курса тиреостатической терапии сохраняется высокий уровень АТ-рТТГ, в ряде случаев может быть принято решение о его продолжении ещё на дополнительные 12 месяцев, как альтернатива 131I или тиреоидэктомии (Рис. 2). В отношении пролонгирования курса тиреостатической терапии у взрослых и детей опубликованы данные как «за», так и «против» [[lx], [lxi], [lxii]].Рецидив тиреотоксикоза чаще всего развивается в течение первых 6 – 12 месяцев после отмены тиреостатиков. Это как правило происходит у пациентов с исходно тяжёлым тиреотоксикозом, при сохранении высокого уровня АТ-рТТГ, но в индивидуальных случаях рецидив достаточно сложно предсказать. На протяжении первого года после отмены тиреостатиков, пациентов необходимо часто обследовать и делать это как минимум ежегодно в дальнейшем.

Побочные эффекты тиреостатиков

Наиболее частыми (но относительно редко встречающимися) побочными эффектами тиреостатиков (1 – 5%) являются кожный зуд, сыпь и артралгия (табл. 3). Минимальные кожные проявления могут корригироваться назначением антигистаминных препаратов без отмены тиреостатиков. В тоже время сыпь и зуд могут самостоятельно проходить спонтанно или после перевода на другой тиреостатик [56]. При развитие тяжелой аллергической реакции перевод на альтернативный тиреостатик не рекомендуется. К крайне редким, но тяжелым побочным эффектам относятся гепатит [[lxiii]], волчаночно-подобный синдром и агранулоцитоз (число нейрофилов менее 500/мл), развивающийся по некоторым данным в 0,1 – 1% случаев [[lxiv], [lxv]].Агранулоцитоз несколько чаще развивается в течение первых трех месяцев после начала тиреостатической терапии [65]. Кумулятивная распространенность агранулоцитоза, индуцированного тиреостатиками и панцитопении на 100 и 150 день после начала её приёма составляет 0,28 и 0,29% соответственно [[lxvi]]. Изучение генетических детерминант предрасположенности к развитию агранулоцитоза, индуцированного тиреостатиками показало, что носительство аллелей HLA-B*38: 02 и HLA-DRB1*08: 03 является независимым фактором риска; в случае носительства обоих указанных аллелей, отношение шансов развития агранулоцитоза увеличивается до 48.41 (95% CI 21.66 – 108.22) [[lxvii]]; у европейцев описана его ассоциация с аллелями HLA-B и NOX-3 [[lxviii], [lxix]].

Тиамазол (карбимазол) и ПТУ обладают разной гепатотоксичностью. Гепатотоксичность ПТУ чаще проявляется у детей, тогда как тиамазол чаще оказывается гепатотоксичным у взрослых, что клинически протекает менее тяжело, проявляясь холестазом [[lxx]]. В исследование, в которое вошли 71379 пациентов с впервые назначенной терапией тиреостатиками, было показано, что гепатотоксические и холестатические эффекты тиамазола дозозависимы [[lxxi]].

Табл. 3.Побочные эффекты тиреостатических препаратов

При развитии тяжелых побочных эффектов тиреостатиков их необходимо отменить и повторно уже не возобновлять. Перед назначением тиреостатиков пациента желательно снабдить письменными инструкциями в отношении возможных симптомов агранулоцитоза (боль в горле, ангина, лихорадка, язвенное поражение глотки), при которых необходимо проведение общего анализа крови. Периодическое рутинное (скриниговое) проведение анализа крови с целью раннего выявления агранулоцитоза на фоне терапии тиреостатиками – низкоэффективно [56].

b-адреноблокаторы (b-АБ)

Пропранолол (20 – 40 мг каждые 6 часов) или длительно действующие b-АБ (атенолол, бисопролол и др.) весьма эффективны для контроля адренергических симптомов, таких как дрожь, сердцебиения и тремор, особенно в начале лечения, когда тиреостатики ещё не оказали свой эффект. Пропанолол в высоких дозах (40 мг 4 раза в день) подавляет периферическую конверсию Т4 в Т3. Кардиоселективные b-АБ имеют преимущества в плане предотвращения приступов фибрилляции предсердий и являются препаратами выбора для пациентов с бронхиальной астмой. Антикоагулянты, а именно варфарин или препараты прямого действия показаны всем пациента с мерцанием предсердий. При необходимости назначении дигоксина на фоне тиреотоксикоза может потребоваться использование больших доз препарата [2, 5, 6, [lxxii]]

Рецидив тиреотоксикоза после отмены тиреостатиков

По данным мета-анализа [[lxxiii]], вероятность рецидива тиреотоксикоа после отмены тиреостатической терапии достаточно высока (52,7%) и значительно превышает таковую после терапии 131I (15%, OR 6,25) и хирургического лечения (10%, OR 9,09), при относительно немалой вероятности развития побочных эффектов (13%). По данным другого мета-анализа, включавшего суммарно 54 исследования и 7595 пациентов, вероятность рецидива тиреотоксикоза при БГ после отмены тиреостатиков составляет 49% [[lxxiv]]. С рецидивом были ассоциированы такие факторы, как наличие сопутствующей ЭОП, курение, увеличенный объем ЩЖ, высокие уровни свободного Т4, общего Т3 и АТ-рТТГ. В проспективном исследовании, использование полуколичественной шкалы GRAET рецидив тиреотоксикоа развился у 37% пациентов с БГ на протяжение двух лет после отмены тиреостатиков [[lxxv]]. Независимыми факторами риска рецидива оказались более молодой возраст, высокие уровни АТ-рТТГ и св. Т4, размер зоба, а также полиморфизм PTPN22 C/T и подтипы DQB1*02, DQA1*05 и DRB1*03 HLA. С другой стороны, были продемонстрированы и определенные преимущества пролонгирования курса тиреостатической терапии ещё на 12 – 24 месяца после рецидива тиреотоксикоза [[lxxvi]]. В этом исследовании сравнивалась аблативная терапии 131I и указанное пролонгирование курса тиамазолом (2,5 – 7 мг в день). По развитию побочных эффектов группы не отличались, тогда как временная нестабильность функции ЩЖ значимо чаще наблюдалась в группе, получившей терапию 131I. Обострение ЭОП, а также большая прибавка массы тела чаще наблюдается после терапии 131I. По данным другого исследования длительная терапия тиамазолом была признана безопасной, тогда как вероятность развития осложнений и затраты не превосходили таковые при терапии 131I [[lxxvii]].

Субклинический тиреотоксикоз при БГ

Эндогенный субклинический тиреотоксикоз (с уровнем ТТГ менее 0,1 мЕд/л) ассоциирован с повышенным риском смерти от ИБС, развития фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности и переломов костей, а также повышением общей смертности [[lxxviii],[lxxix],[lxxx],[lxxxi],[lxxxii]]. Кроме того, если субклинический тиреотоксикоз сочетается с носительством АТ-рТТГ, что свидетельствует о субклинической БГ, риск перехода субклинического тиреотоксикоза в манифестный на протяжение трёх последующих лет составляет 30% [[lxxxiii]]. Несмотря на отсутствие данных раномизированных исследований, по имеющимся рекомендациям лечение субклинического тиреотоксикоза показано при стойком подавлении ТТГ ниже 0,1 мЕд/л у лиц старше 65 лет с целью предотвращения развития потенциально возможных осложнений и прогрессирования субклинического тиреотоксикоза до манифестного. Кроме того, лечение может быть рекомендовано пациентам старше 65 лет с уровнем ТТГ 0,1 - 0,39 мЕд/л особенно при наличии факторов сердечно-сосудистого риска.

Тиреотоксический криз

Является очень редким острым осложнением БГ, со смертностью около 10%, и требует быстрой диагностики и интенсивного лечения [[lxxxiv], [lxxxv]]. Тиреотоксический криз (ТК) обычно манифестирует полиорганной недостаточностью, нарушением сознания, высокой температурой тела, сердечной недостаточностью, диареей и желтухой. К диагностическим критериям ТК у пациентов с тяжёлым тиреотоксикозом при БГ следует отнести гиперпирексию, значительную тахикардию и аритмию, застойную сердечную недостаточность, ажитацию, делирий, психоз, ступор, кому, тошноту и рвоту, диарею, печёночную недостаточность [[lxxxvi]]. В соответствие с бальной шкалой Burch-Wartofsky, вероятность ТК определяется как высокая при сумме баллов 25 – 44, и как низкая при сумме баллов симптомов и проявлений ниже 25. Национальное исследование, проведенное в Японии, выявило относительно большую, чем ожидалось распространенность ТК и смертность при нём, что позволило широко рекомендовать использование следующей комбинированной схемы лечения: внутривенное введение ТМЗ или ПТУ (40 – 400 мг каждые 8 часов), глюкокортикоидов (метилпреднизолон 50 мг в/в), b-блокаторов (пропранолол 40 мг каждые 6 часов) в условиях отделений интенсивной терапии [[lxxxvii]]. Основными причинами смерти в результате ТК являются: полиорганная недостаточность, сердечная и дыхательная недостаточность, аритмия ДВС-синдром, перфорация ЖКТ, нарушение мозгового кровообращения и сепсис [[lxxxviii]].

Терапия радиоактивным йодом

Терапия131I используется при БГ с 1941 года, тем не менее, на сегодняшний день опубликованы результаты лишь нескольких проспективных качественно организованных исследований, что оставляет вопросы в плане показаний, оптимальных доз, эффективности и побочных эффектов [[lxxxix]]. Клеточный эффект ионизирующей радиации заключается к повреждению генетического аппарата и смерти тироцитов. Повреждение ДНК под действием радиации является результатом комбинации прямых эффектов повреждения молекулярных связей и опосредованного образования свободных радикалов. В результате это приводит к снижению функции ЩЖ и уменьшению её объема. В настоящее время не существует ни приемлемых в клинике методов оценки индивидуальной чувствительности к радиации, ни идеального метода оценки клинического прогноза в ответ на приём131I. 

Показания к131I и его активности

Потенциальными кандидатами на терапию 131I являются пациенты с побочными эффектами и с рецидивом тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии, а также пациенты с аритмиями сердца и тиреотоксическим периодическим параличом. Лишь в одном из опубликованных на сегодняшний день исследований три метода лечения БГ (тиреостатики, 131I и хирургическое лечение) сравнивались лоб в лоб [[xc]]. По данным этого исследования, риск рецидива тиреотоксикоза был закономерно максимален после курса тиреостатической терапии, а между 131I и хирургическим лечением его вероятность не отличалась. Данные о соотношении экономической эффективности различных методов лечения БГ весьма противоречивы [[xci], [xcii], [xciii],[xciv]].Во многих центрах 131I назначается и детям с БГ, при этом в данном случае также рекомендуется использование аблативных активностей 131I с целью быстрого достижения стойкого гипотиреоза [[xcv]]. Терапия 131I противопоказана при беременности и грудном вскармливании, при этом зачатие не рекомендуется на протяжение минимум 6 месяцев после получения 131I. Каких-либо данных о том, что терапия радиоактивным йодом сопровождается отдаленными неблагоприятными последствиями на фертильность, риск выкидышей, врожденных аномалий и мертворождения до настоящего времени нет [[xcvi]]. Такой же 6-ти месячный период рекомендуется воздерживаться от зачатия и мужчинам, получившим 131I.

Принцип выбора активности 131I - ALARA (as low as reasonably achievable– англ. настолько малую, насколько это рационально возможно) –хорош для радионуклидной терапии в общем и целом, но попытка быстро избавиться от тиреотоксикоза и при этом максимально отсрочить или избежать развитие гипотиреоза, в случае с БГ – весьма иллюзорна. В этой связи, большинство центров предпочитает использовать не некие расчёты, а стандартные активности, например 185, 370 и 555 МБк, а выбор между ними базируется на клинических данных, в частности на объеме ЩЖ [89].

Функция и объем ЩЖ на фоне терапии 131I

Функция ЩЖ нормализуется с последующим развитием гипотиреоза у 50 – 90% пациентов на протяжение 3 – 12 месяцев после назначения 131I [89]. Пациента сразу следует проинформировать о том, что ему может понадобится повторное назначение 131I. Вероятность развития гипотиреоза в общей массе пациентов с БГ составляет по разным данным от 5 до 50% на протяжение 1 года после первого назначения 131I и положительно коррелирует с активностью 131I. В дальнейшем ежегодный прирост развития стойкого гипотиреоза составляет 3 – 5% случаев и он особо не зависит от исходной активности 131I [[xcvii]]. Даже назначение малых доз 131I, которое как правило сопровождается длительным периодом перманентного или рецидивирующего тиреотоксикоза, в конечном итоге чаще заканчивается развитием гипотиреоза [[xcviii]]. Размер ЩЖ значительно уменьшается на протяжение 1 года после 131I [97]. Терапия 131I не противопоказана при большом зобе, даже в случае его частичного ретростернального или интраторокального распространения. Терапия тиреостатиками должна быть как минимум временно приостановлена за одну неделю до и на протяжение первой недели после терапии 131I [[xcix]].

Неблагоприятные эффекты терапии 131I

К ним могут быть отнесены боль и припухлость в области шеи и сиалоаденит. Сама по себе БГ, при неадекватном лечении ассоциирована с повышенной соматической заболеваемостью и смертностью [[c],[ci]], что не следует путать с неблагоприятными эффектами 131I.Компенсация тиреотоксикоза снижает смертность [[cii]], при этом терапия 131I, сама по себе, не сопровождается её повышением [89], а также повышением риска заболеваемости и/или смертности от рака ЩЖ [[ciii]].

Послеоперационный тиреотоксический криз встречается казуистически редко; если пациенты перед терапией 131I получали тиреостатики, уровень тиреоидных гормонов после введения радионуклида существенно не повышается и снижается спустя всего несколько дней [[civ]]. Именно таким путём транзиторный тиреотоксикоз после терапии 131I и может быть предотвращён, но всё-таки возникает у небольшой части пациентов, которые не возобновляют приём тиреостатиков [[cv]]. Послеоперационное возобновление тиреотоксикоза чаще возникает при высоком уровне АТ-рТТГ. Транзиторный тиреотоксикоз сразу после назначения 131I сложно отличить от стойкого тиреотоксикоза вследствие назначения недостаточной дозы радионуклида. Последний вариант весьма вероятен если тиреотоксикоз сохраняется спустя 3 месяца после назначения 131I. Гипотиреоз, развившийся в первые месяцы после назначения 131I, может быть транзиторный, а последний не всегда заканчивается стойким гипотиреозом; тем не менее, заместительная терапия рекомендуется и при транзиторном гипотиреозе для предотвращения развития или усугубления ЭОП. Усугубление либо манифестация ЭОП после 131I развиваются в 15 – 33% случаев [[cvi]]. Профилактический приём глюкокортикоидов может это предотвратить, но они никак не влияют на функцию ЩЖ и исход терапии 131I [[cvii]].

Хирургическое лечение

Тиреоидэктомия редко рассматривается как лечение первого выбора при впервые диагностированной БГ. По данным недавних опросов американских и европейских врачей, тиреоидэктомию, как первый метод лечения БГ предпочли соответственно 0,9% [[cviii]] и 2,1% [22] опрошенных. Тем не менее, тиреоидэктомия – весьма эффективна и рациональная при большом зобе, при сопутствующем первичном гиперпаратиреозе или раке ЩЖ, при развитие побочных эффектов тиреостатиков, она лишена лучевого воздействия [[cix]] и зачастую единственно рациональна при отсутствии в распоряжение врачей терапии131I [2]. Относительные преимущества и недостатки тиреоидэктомии приведены в табл. 4.

Так или иначе, тиреоидэктомия – дорогостоящее инвазивное лечение, требующее госпитализации и несущее определенные риски анестезиологического пособия и самого оперативного вмешательства. По определению, как и в случае терапии131I, тиреоидэктомия приводит к необходимости пожизненной заместительной терапии L-T4.

Табл. 4.Преимущества и недостатки тиреоидэктомии при БГ

Если выбрано хирургическое лечение, то проведение операций другого объема, в частности частичные резекции ЩЖ, в настоящее время не рекомендуется, поскольку они в ближайшей или отдаленной перспективе всё равно заканчиваются гипотиреозом, но могут непрогнозируемо привести к развитию рецидива тиреотоксикоза, что делает результат частичных резекций ЩЖ непрогнозируемым [[cx], [cxi]]. Поскольку однократное назначение 131I всё-таки не всегда заканчивается развитием гипотиреоза, тиреодэктомия, опять же, по определению, является более радикальным методом лечения, что и обусловило противоречивые результаты двух систематических обзоров, один из которых показал преимущества тиреоидэктомии над 131I [110], а другой не увидел разницы между результатами использования этих двух методов [73].

Для минимизации специфического операционного риска (гипопаратиреоз, повреждение возвратных гортанных нервов), тиреоидэктомия должна предприниматься хирургом, имеющим достаточный опыт выполнения именно этой операции (high-volume surgeon) [[cxii]]. Перед тиреоидэктомией по поводу БГ необходимо достижение эутиреоидного состояния на фоне приёма тиреостатиков [109]. Использование насыщенных растворов йодида калия (пламерунг) может использоваться непосредственно перед оперативным вмешательством (10 дней) для уменьшения васкуляризации и снижения кровопотери во время операции [[cxiii]]. В настоящее время растворы йода в подготовке к тиреоидэктомии рекомендуют менее 40% тиреоидологов [22]. Для снижения риска послеоперационной гипокальциемии перед операцией рекомендуется компенсировать дефицит витамина D [[cxiv]].

Лечение тиреотоксикоза вследствие БГ у пациентов с сопутствующей орбитопатией

Нарушение функции ЩЖ, как гипотиреоз, так и тиреотоксикоз, могут оказать неблагоприятное влияние на течение ЭОП. В соответствии с рекомендациями ETA/EUGOGO [[cxv]] и итальянским консенсусом [[cxvi]], первой задачей лечения пациента с БГ и ЭОП является достижение стойкого эутиреоза. Выбор метода лечения патологии ЩЖ при наличии ЭОП может представить определенные сложности [[cxvii]]. Тиреостатические препараты, сами по себе, не влияют на естественное течение ЭОП, но косвенно, за счёт того, что восстанавливают эутиреоз, могут оказать позитивный эффект и на процесс в орбите [[cxviii], [cxix]]. Гипотиреоз может косвенно способствовать прогрессированию ЭОП [[cxx]]. Терапия 131I способствует прогрессированию предсуществующей ЭОП или её возникновению de novo[119, [cxxi], [cxxii]], особенно у курильщиков [[cxxiii]], у пациентов с уже имеющейся [119] и недавно резвившейся ЭОП [[cxxiv]], а также при несвоевременной коррекции гипотиреоза в исходе 131I [[cxxv],[cxxvi]] и при высоком уровне АТ-рТТГ [[cxxvii]].

С целью профилактики развития и прогрессирования ЭОП у пациентов высокого риска эффективно использование таблетированных глюкокортикоидов (ГК) в небольших дозах [115,[cxxviii]], как это было показано в двух РКС [119, 121] и двух мета-анализах [[cxxix],[cxxx]]. В стероидной профилактике нет необходимости у пациентов при отсутствии или при неактивной ЭОП, а также если у них нет факторов риска её развития [115, 130]. Тиреоидэктомия вероятно не влияет на течение ЭОП [122,[cxxxi]] (табл. 5). Выбор метода лечения тиреотоксикоза определяется двумя факторами: тяжестью и активностью ЭОП.

Легкая и неактивная ЭОП

У таких пациентов выбор метода лечения тиреотоксикоза не зависит от изменений со стороны глаз и определяется факторами, связанными с ЩЖ и самим пациентом [116, 117]. Если выбрана терапия 131I, стериодная профилактика не показана, за исключением случаев, когда есть очевидные факторы риска развития и прогрессирования ЭОП [115]. Может быть показана пластическая хирургия по косметическим показаниям.

Табл. 5.Влияние различных методов лечения тиреотоксикоза при БГ на течение сопутствующей ЭОП

(«+» - рекомендуется; «¾» - предпочтительно не использовать не рекомендуется)

Легкая и активная ЭОП

Выбор метода лечения тиреотоксикоза как правило не зависит от изменений со стороны глаз [2]. Данные РКИ, которые бы свидетельствовали о том, что при такой ЭОП отдаленный прогноз лучше в случае длительного приёма тиреостатиков, по сравнению с радикальным лечением, отсутствуют. Стероидная профилактика показана в том случае, если как метод лечения тиреотоксикоза выбрана терапия 131I [130]. В том случае, если выбрана длительная тиреостатическая терапия, 6-ти месячное назначение препаратов селена улучшает прогноз и препятствует прогрессированию легкой и активной ЭОП [[cxxxii]].

ЭОП от умеренной до тяжёлой, неактивная

Выбор метода лечения тиреотоксикоза, как правило, также не зависит от ЭОП. Если он падает на 131I, то при отсутствии других факторов реактивации процесса в орбите стероидную профилактику можно не проводить [117].

ЭОП от умеренной до тяжёлой, активная

Необходима быстрая коррекция тиреотоксикоза тиреостатиками и это само по себе может оказать позитивный эффект на течение ЭОП [60, 61, 115]. Радикальное лечение является альтернативным вариантом [[cxxxiii]]. Активную ЭОП необходимо лечить специфически. 

ЭОП, угрожающая зрению

Тиреотоксикоз должен быть максимально быстро ликвидирован тиреостатиками и пациенту сразу должны быть назначено внутривенное введение глюкокортикоидов в высоких дозах, а при отсутствии эффекта в течение 2 – 4 недель – показана декомпрессия орбиты [115].

Беременность и послеродовый период

Женщины, планирующие беременность

Выбор метода лечения БГ зависит от пожеланий пациентки, анамнеза, уровня АТ-рТТГ и времени планирования зачатия [[cxxxiv], [cxxxv],[cxxxvi],[cxxxvii],[cxxxviii]]. Беременность следует отложить, если у пациентки неадекватно и нестабильно контролируется гиперфункция ЩЖ, что необходимо оценить дважды с интервалом около двух месяцев на одной и той же терапии. Женщин необходимо проинформировать о следующем:

Беременность необходимо отложить на 6 месяцев после назначения терапии 131I и на это время рекомендуется использование надежной контрацепции. В том случае если в качестве лечения БГ выбрана тиреоидэктомия, после неё беременность может планироваться сразу после достижения эутиреоза на фоне заместительной терапии L-T4.

Беременность и БГ

Исходная доза тиреостатика при БГ во время беременности зависит от тяжести тиреотоксикоза: тиамазол 5 – 15 мг, карбимазол 10 – 30 мг или ПТУ 50 – 200 мг [[cxxxix], [cxl]]. Эмбриопатия, индуцированная тиамазолом (карбимазолом), к которой относят дисморфный внешний вид, аплазию кожи, атрезию хоан или пищевода, дефекты брюшной стенки, умбиликоцелле, дефекты межжелудочковой перегородки – развивается у 2 – 4% детей, матери которых получали тиамазол во время беременности, особенно на протяжение первых 6 – 10 недель [137,[cxli]].Вероятность развития врожденных дефектов при приёме беременными ПТУ – такая же, но спектр этих дефектов менее тяжёл, и чаще всего представлен кистами лица и шеи, а также аномалиями мочевых путей у мальчиков [[cxlii]].

Для лечения тиреотоксикоза во время беременности может использоваться пропранолол (10 – 40 мг, 3-4 раза в день), тогда как b-блокаторов длительного действия следует избегать, поскольку их приём может способствовать задержке роста и брадикардии у плода, а также неонатальной гипогликемии [[cxliii]]. Тиреодэктомия, как метод лечения БГ во время беременности, может рассматриваться в случае развития тяжёлых аллергических реакций или абсолютных противопоказаний к терапии тиреостатиками [136,[cxliv]].

При отсутствии АТ-рТТГ, вероятность рецидива тиреотоксикоза на протяжение последующих 8 недель после отмены тиреостатиков составляет всего около 5% [[cxlv]]. В случае наступления беременности у женщины, получающей тиреостатики, если ремиссия БГ по данным обследований вполне вероятна, препарат может быть отменен, а функцию ЩЖ следует оценивать на протяжении первого триместра каждые 2 недели. Если при этом сохраняется эутиреоз, гормональные исследования следует разрядить до 1 раза в месяц на протяжении 2-3 триместра. Вероятность рецидива тиреотоксикоза при отмене тиреостатиков достаточно высока, если до этого пациентка их принимала менее 6 месяцев, при высокой потребности в препарате для поддержания эутиреоза, при низком или подавленном уровне ТТГ на фоне терапии, а также при высоком уровне АТ-рТТГ и при наличии ЭОП [[cxlvi], [cxlvii]].

Уровеньсв.Т4 (илиобщ.Т4) следует поддерживать на верхнем пределе специфического для беременных референсного диапазона [[cxlviii]]. К третьему триместру на этом основании тиреостатики у многих женщин могут быть отменены вследствие исчезновения АТ-рТТГ [135, 136].

При значительном повышении уровня АТ-рТТГ (более, чем 3-кратное) на поздних сроках беременности, в дальнейшем понадобитс обследование новорожденного на предмет транзиторного неонатального нарушения функции ЩЖ [[cxlix], [cl],[cli]]. В соответствие со всем сказанным, определение уровня АТ-рТТГ необходимо всем беременным женщинам на ранних сроках беременности, а если они повышены – повторно на 18 – 22 неделе; исследование поводится или при помощи чувствительного метода конкурентного связывания, или путём функционального исследования в культуре клеток [5, 21–23, 43, 44, 149, 150]. Лечение транзиторного фетального (неонатального) гипертиреоза, вызванного материнскими АТ-рТТГ, подразумевает назначение тиамазола, b-блокаторов и кардиотропной терапии [43].

Послеродовый период

Своего пик риск рецидива БГ достигает через 7 – 9 месяцев после родов (ОР 3,8), что было показана в исследованиях на датской и японских популяциях [135, [clii]]. Тиреостатики проникают в грудной молоко в очень небольших количествах и относительно малые дозы ПТУ (<250 мг) или тиамазола (<20 мг) безопасны как для матери, так и для грудного ребёнка. Принимать тиреостатики женщине рекомендуется после кормления, раздробив суточную дозу на несколько приёмов [[cliii], [cliv]].

Пожилые пациенты, дети, подростки и

Пожилые пациенты

Заболеваемость БГ в пожилом возрасте значительно снижается, тем не менее, её развитие возможно и после 80-90 лет. Типичные симптомы тиреотоксикоза, такие как похудение, тремор, ажитация – могут присутствовать, тем не менее, зачастую у пожилых людей клиническая картина не столь яркая и представлена лишь общей слабостью, тревожностью, одышкой («апатический тиреотоксикоз»). У пожилых чаще встречаются такие осложнения тиреотоксикоза, как фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, инфаркт миокарда. Общие принципы лечения тиреотоксикоза у пожилых не отличаются от таковых у молодых пациентов и оно должно начинаться с приёма тиреостатиков и достижения эутиреоидного состояния, как правило, в сочетании с назначением b-адреноблокаторов. При наличие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, таких как фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность, целесообразно в ближайшие сроки использовать радикальное лечение, обычно терапию 131I, чтобы в дальнейшем исключить саму возможность развития тиреотоксикоза с фатальными осложнениями. У пациентов старческого возраста, особенно у малоподвижных, при менее тяжёлом тиреотоксикозе может быть приемлемым длительное назначение небольших доз тиреостатиков (тиамазол 2,5 -5 мг), особенно при недоступности 131Iи противопоказаниях к хирургическому лечению. У пациентов пожилого возраста несколько чаще встречается индуцированный тиреостатиками агранулоцитоз [[clv]], о возможных признаках которого обязательно предупредить пациента или, при наличии у него когнитивных нарушений – его родственников. Кроме того, у пожилых пациентов чаще развиваются осложнения тяжёлой ЭОП [[clvi]], в связи с чем нужно иметь в виду необходимость прекращения курения и избегания развития гипотиреоза

Детииподростки

У детей и тинэйджеров БГ часто диагностируется запоздало, поскольку такие симптомы как ухудшение успеваемости, изменения поведения, тревожность, нарушения сна с трудом позволяют заподозрить заболевание. Его легко просмотреть у девочек-подростков с потерей массы тела, сочтя её связанной с нарушениями пищевого поведения. Вероятность ремиссии на фоне длительной тиреостатической терапии у детей и подростков значительно меньше, чем у взрослых пациентов; она, спустя 2 года лечения, не превышает 25% [[clvii], [clviii]], в связи с этим, если и рассчитывать на ремиссию БГ у детей, то тиреостатическая терапия у них должна продолжаться значительно дольше. Кроме того, у детей чаще встречаются побочные эффекты тиреостатиков, в связи с чем ПТУ не рекомендуется для использования у детей, поскольку, по имеющимся данным, риск развития токсической печёночной недостаточности составляет 1 случай на 2000 детей, принимавших ПТУ [[clix]]. При развитии у детей тяжёлых побочных эффектов на тиреостатики, в большинстве случаев рекомендуется проведение тиреоидэктомии. В последние годы появились убедительные данные, свидетельствующие о безопасности терапии 131Iу детей постпубертатного возраста [[clx]]. Так или иначе, у детей и подростков после длительной терапии тиреостатиками в малых дозах, проводится тиреоидэктомия или терапия 131I(в возрасте старше 16 лет). При принятии решения о выборе метода лечения БГ в этой группе, следует помнить о том, что любые эпизоды тиреотоксикоза или гипотиреоза могут отразиться на успеваемости пациента.

Синдром иммунного восстановления (СИВ)   

Впервые развитие БГ на фоне синдрома иммунного восстановления было описано у двух пациентов с рассеянным склерозом, которые получали алемтузумаб [[clxi]]. Такое лечение исходно вызывает лимфопению, но спустя 12 – 24 месяца в 20 – 30% случаев приводит к развитию БГ с повышением уровня АТ-рТТГ, на фоне восстановления числа лейкоцитов. Аналогичным образом БГ может развиваться у пациентов с ВИЧ, успешно получавших высокодозированную антиретровирусную терапию: БГ манифестирует на фоне восстановления числа CD4 лимфоцитов [[clxii]]. Синдром иммунного восстановления также описан у пациентов после трансплантации костного мозга. В большинстве случаев тиреотоксикоз при такой БГ весьма эффективно купируется тиреостатиками и его развитие, в зависимости от клинической ситуации, не является показанием для прекращения иммуномодулирующей терапии. Хотя первые публикации на эту тему обычно делали вывод о том, по поводу БГ таким пациентам предпочтительно радикальное лечение, дальнейший опыт показал, что подход к такой индуцированной БГ может ничем не отличаться от лечения спонтанно монифестировавшего заболевания [[clxiii]]. Более того, иммунологический «инсульт» в этой ситуации может иметь транзиторный характер, поэтому вполне оправданным вариантом лечения как раз может быть назначение тиреостатиков до тех пор, пока не перестанут определяться АТ-рТТГ.

Заключение

В представленные клинические рекомендации пока не вошли результаты работ, изучавших эффективность новых лекарственных препаратов, направленных на модификацию естественного течения БГ, путем попуток воздействия на её патогенез. К таким препаратам относятся моноклональные АТ-рТТГ [[clxiv]], иммуномодулирующие пептиды, связывающиеся с рТТГ, малые молекулы-лиганды рТТГ [[clxv]], которые блокируют тиреоидстимулирующий эффект АТ-рТТГ, то есть являются антагонистами АТ-рТТГ. Данные об их эффективности пока весьма предварительны и пока не понятно, могут ли они использоваться для постоянного приёма. Достаточные данные о целесообразности применения биологической терапии, например, ритуксимабом, получены не были [[clxvi]].

В настоящее время, оптимальное лечение БГ определяется предпочтением пациента и индивидуальным сочетанием таких факторов, как возраст, наличие сопутствующих нарушений ритма сердца или ИБС, размер зоба и тяжестью тиреотоксикоза. У каждого метода лечения есть свои ограничения и потенциальные побочные эффекты, которые должны быть хорошо известны врачам, предлагающим выбор метода лечения БГ.

Целевой аудиторией для этих рекомендаций являются клиницисты, которые непосредственно занимаются лечением БГ. В документе представлены принципы рационального выбора терапии, которые не могут заменить клинического опыта, необходимости принятия индивидуального решения в конкретных ситуациях, с учётом пожеланий самого пациента и его семьи. Анализировать каждую рекомендацию необходимо именно с этой точки зрения. Если это возможно, лечение пациентов следует проводить в специализированных центрах.

[i]Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S., American Thyroid Association; American Association of Clinical Endocrinologists: Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011; 17: 456–520.

[ii]Bartalena L. Diagnosis and management of Graves’ disease: a global overview. Nat Rev Endocrinol 2013; 9: 724–734.

[iii]Kahaly G.J., Dillmann WH: Thyroid hormone action in the heart. Endocr Rev 2005; 26: 704 – 728.

[iv]Biondi B., Kahaly G.J. Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 431–443.

[v]Ross D.S., Burch H.B., Cooper D.S., et al. American Thyroid Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid 2016; 26: 1343–1421.

[vi]Smith T.J., Hegedus L. Graves’ disease. N Engl J Med 2016; 375: 1552–1565.

[vii]Nystrom H.F., Jansson S., Berg G. Incidence rate and clinical features of hyperthyroidism in a long-term iodine sufficient area of Sweden (Gothenburg) 2003–2005. Clin Endocrinol 2013; 78: 768–776.

[viii]McLeod D.S., Caturegli P., Cooper D.S., Matos P.G., Hutfless S: Variation in rates of autoimmune thyroid disease by race/ethnicity in US military personnel. JAMA 2014; 311: 1563– 1565.

[ix]Rapoport B., Chazenbalk G.D., Jaume J.C., McLachlan S.M. The thyrotropin (TSH) receptor: interaction with TSH and autoantibodies. Endocr Rev 1998; 19: 673–716. 


[x]Rapoport B., McLachlan S.M. TSH receptor cleavage into subunits and shedding of the A-subunit; a molecular and clinical perspective. Endocr Rev 2016; 37: 114–134.

[xi]Smith T.J., Hegedus L., Douglas R.S. Role of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway in the pathogenesis of Graves’ orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26: 291–302.

[xii]Brix T.H., Kyvik K.O., Christensen K., Hegedus L. Evidence for a major role of heredity in Graves’ disease: a population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 930–934.

[xiii]Inaba H., De Groot L.J., Akamizu T. Thyrotropin receptor epitope and human leukocyte antigen in Graves’ disease. Front Endocrinol 2016; 7: 120.

[xiv]Lee H.J., Li C.W., Hammerstad S.S., Stefan M., Tomer Y. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: a comprehensive review. J Autoimmun 2015; 64: 82–90.

[xv]Strieder T.G., Prummel M.F., Tijssen J.G., Endert E., Wiersinga W.M. Risk factors for and prevalence of thyroid disorders in a cross-sectional study among healthy female relatives of patients with autoimmune thyroid disease. Clin Endocrinol 2003; 59: 396–401.

[xvi]Laurberg P., Pedersen K.M., Vestergaard H., Sigurdsson G. High incidence of multinodular toxic goitre in the elderly population in a low iodine intake area vs. high incidence of Graves’ disease in the young in a high iodine intake area: comparative surveys of thyrotoxicosis epidemiology in East-Jutland Denmark and Iceland. J Intern Med 1991; 229: 415–420.

[xvii]Brix T.H., Hansen P.S., Kyvik K.O., Hegedus L. Cigarette smoking and risk of clinically overt thyroid disease: a population-based twin case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 661–666.

[xviii]Swiglo B.A., Murad M.H., Schunemann H.J., et al. A case for clarity, consistency, and helpfulness: state-of-the-art clinical practice guidelines in endocrinology using the grading of recommendations, assessment, development, and evaluation system. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 666–673

[xix]de los Santos E.T., Starich G.H., Mazzaferri E.L. Sensitivity, specificity, and cost-effectiveness of the sensitive thyrotropin assay in the diagnosis of thyroid disease in ambulatory patients. Arch Intern Med 1989; 149: 526–532.

[xx]Spencer C.A., LoPresti J.S., Patel A., et al. Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 453–460.

[xxi]Grebe S.K., Kahaly G.J.: Laboratory testing in hyperthyroidism. Am J Med 2012; 125: S2.

[xxii]Bartalena L., Burch H.B., Burman K.D., Kahaly G.J. A 2013 European survey of clinical practice patterns in the management of Graves’ disease. Clin Endocrinol 2016; 84: 115–120.

[xxiii]Kahaly G.J., Olivo P.D. Graves’ disease. N Engl J Med 2017; 376: 184.

[xxiv]Kahaly G.J., Diana T. TSH receptor antibody functionality and nomenclature. Front Endocrinol 2017; 8: 28.

[xxv]Tozzoli R., Bagnasco M., Giavarina D., Bizzaro N. TSH receptor autoantibody immunoassay in patients with Graves’ disease: improvement of diagnostic accuracy over different generations of methods: systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev 2012; 12: 107–113.

[xxvi]Kahaly G.J. Bioassays for TSH receptor antibodies: quo vadis? Eur Thyroid J 2015; 4: 3–5.

[xxvii]Araki N., Iida M., Amino N., et al. Rapid bioassay for detection of thyroid-stimulating antibodies using cyclic adenosine monophosphate-gated calcium channel and aequorin. Eur Thyroid J 2015; 4: 14–19.

[xxviii]Lytton S.D., Kahaly G.J. Bioassays for TSH-receptor autoantibodies: an update. Autoimmun Rev 2010; 10: 116–122.

[xxix]Lytton S.D., Li Y., Olivo P.D., Kohn L.D., Kahaly G.J. Novel chimeric thyroid-stimulating hormone-receptor bioassay for thyroid-stimulating immunoglobulins. Clin Exp Immunol 2010; 162: 438–446.

[xxx]Li Y., Kim J., Diana T., et al. A novel bioassay for anti-thyrotrophin receptor autoantibodies detects both thyroid-blocking and stimulating activity. Clin Exp Immunol 2013; 173: 390–397.

[xxxi]Diana T., Kanitz M., Lehmann M., et al. Standardization of a bioassay for thyrotropin receptor stimulating autoantibodies. Thyroid 2015; 25: 169–175.

[xxxii]Diana T., Li Y., Olivo P.D., et al. Analytical performance and validation of a bioassay for thyroidblocking antibodies. Thyroid 2016; 26: 734– 740.

[xxxiii]Diana T., Krause J., Olivo P.D., et al. Prevalence and clinical relevance of thyroid stimulating hormone receptor-blocking antibodies in autoimmune thyroid disease. Clin Exp Immunol 2017; 189: 304–309.

[xxxiv]Diana T., Wuster C., Kanitz M., Kahaly G.J. Highly variable sensitivity of five binding and two bio-assays for TSH-receptor antibodies. J Endocrinol Invest 2016; 39: 1159–1165.

[xxxv]Diana T., Wüster C., Olivo P.D., et al. Performance and specificity of six immunoassays for TSH receptor antibodies: a multicenter study. Eur Thyroid J 2017; 6: 2.

[xxxvi]Lytton S.D., Ponto K.A., Kanitz M., et al. A novel thyroid stimulatingimmunoglobulin bioassay is a functionalindicator of activity and severity ofGraves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab2010; 95: 2123–2131.

[xxxvii]Ponto K.A., Kanitz M., Olivo P.D., et al. Clinical relevance of thyroidstimulating immunoglobulins in graves’ ophthalmopathy. Ophthalmology 2011; 118: 2279–2285.

[xxxviii]Ponto K.A., Diana T., Binder H., et al. Thyroid-stimulating immunoglobulins indicate the onset of dysthyroid optic neuropathy. J Endocrinol Invest 2015; 38: 769–777.

[xxxix]Kahaly GJ, Diana T, Glang J, et al. Thyroid stimulating antibodies are highly prevalent in Hashimoto’s thyroiditis and associated orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1998–2004.

[xl]Diana T., Brown R.S., Bossowski A., et al. Clinical relevance of thyroid-stimulating autoantibodies in pediatric Graves’ disease – a multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1648–1655.

[xli]Kampmann E., Diana T., Kanitz M., et al. Thyroid stimulating but not blocking autoantibodies are highly prevalent in severe and active thyroid-associated orbitopathy: a prospective study. Int J Endocrinol 2015; 2015: 678194.

[xlii]Stozek K., Bossowski A., Ziora K., et al. Functional TSH receptor antibodies in children with autoimmune thyroid diseases. Autoimmunity 2018; 51: 62–68.

[xliii]Kiefer F.W., Klebermass-Schrehof K., Steiner M., et al. Fetal/neonatal thyrotoxicosis in a newborn from a hypothyroid woman with Hashimoto thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 6–9.

[xliv]Mestman J.H. Fetal hyperthyroidism resulted from TSI in a mother with Hashimoto’s hypothyroidism. Clin Thyroidol 2017; 29: 32–34.

[xlv]McKee A., Peyerl F. TSI assay utilization: impact on costs of Graves’ hyperthyroidism diagnosis. Am J Manag Care 2012; 18: e1–14

[xlvi]Goichot B., Bouee S., Castello-Bridoux C., Caron P. Survey of clinical practice patterns in the management of 992 hyperthyroid patients in France. Eur Thyroid J 2017; 6: 152–159.

[xlvii]Kahaly G.J., Bartalena L., Hegedus L. The American Thyroid Association/American Association of Clinical Endocrinologists guidelines for hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: a European perspective. Thyroid 2011; 21: 585–591.

[xlviii]Hegedus L. Thyroid ultrasound. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 339–360.

[xlix]Vitti P., Rago T., Mancusi F., et al. Thyroid hypoechogenic pattern at ultrasonography as a tool for predicting recurrence of hyperthyroidism after medical treatment in patients with Graves’ disease. Acta Endocrinol 1992; 126: 128–131.

[l]Erdogan M.F., Anil C., Cesur M., Baskal N., Erdogan G. Color flow Doppler sonography for the etiologic diagnosis of hyperthyroidism. Thyroid 2007; 17: 223–228.

[li]Ralls PW, Mayekawa DS, Lee KP, et al. Color-flow Doppler sonography in Graves’ disease: “thyroid inferno.” AJR Am J Roentgenol 1988; 150: 781–784.

[lii]Kim T.K., Lee E.J. The value of the mean peak systolic velocity of the superior thyroidal artery in the differential diagnosis of thyrotoxicosis. Ultrasonography 2015; 34: 292–296.

[liii]Emiliano A.B., Governale L., Parks M., Cooper D.S. Shifts in propylthiouracil and methimazole prescribing practices: antithyroid drug use in the United States from 1991 to 2008. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2227–2233.

[liv]Brito J.P., Schilz S., Singh Ospina N., et al. Antithyroid drugs – the most common treatment for Graves’ disease in the United States: a nationwide population-based study. Thyroid 2016; 26: 1144–1145.

[lv]Cooper D.S. Antithyroid drugs in the management of patients with Graves’ disease: an evidence- based approach to therapeutic controversies. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3474–3481.

[lvi]Cooper DS: Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005; 352: 905–917.

[lvii]Abraham P., Avenell A., McGeoch S.C., Clark L.F., Bevan J.S. Antithyroid drug regimen for treating Graves’ hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD003420.

[lviii]Leschik J.J., Diana T., Olivo P.D., et al. Analytical performance and clinical utility of a bioassay for thyroid-stimulating immunoglobulins. Am J Clin Pathol 2013; 139: 192–200.

[lix]Giuliani C., Cerrone D., Harii N., et al. A TSHR-LH/CGR chimera that measures functional thyroid-stimulating autoantibodies (TSAb) can predict remission or recurrence in Graves’ patients undergoing antithyroid drug (ATD) treatment. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: E1080–E1087.

[lx]Laurberg P., Berman D.C., Andersen S., Bulow Pedersen I. Sustained control of Graves’ hyperthyroidism during long-term low-dose antithyroid drug therapy of patients with severe Graves’ orbitopathy. Thyroid 2011;21: 951–956.

[lxi]Elbers L., Mourits M., Wiersinga W. Outcome of very long-term treatment with antithyroid drugs in Graves’ hyperthyroidism associated with Graves’ orbitopathy. Thyroid 2011; 21: 279–283.

[lxii]Leger J., Carel J.C. Management of endocrine disease: arguments for the prolonged use of antithyroid drugs in children with Graves’ disease. Eur J Endocrinol 2017; 177: R 59-R67.

[lxiii]Pearce S.H. Spontaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propylthiouracil in the UK. Clin Endocrinol 2004; 61: 589–594.

[lxiv]Yang J., Zhu Y.J., Zhong J.J., et al. Characteristics of antithyroid drug-induced agranulocytosis in patients with hyperthyroidism: a retrospective analysis of 114 cases in a single institution in China involving 9690 patients referred for radioiodine treatment over 15 years. Thyroid 2016; 26: 627–633.

[lxv]Nakamura H., Miyauchi A., Miyawaki N., Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4776–4783.

[lxvi]Watanabe N., Narimatsu H., Noh J.Y., et al. Antithyroid drug-induced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50,385 patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: E49–E53.

[lxvii]Chen P.L., Shih S.R., Wang P.W., et al. Genetic determinants of antithyroid drug-induced agranulocytosis by human leukocyte antigen genotyping and genome-wide association study. Nat Commun 2015; 6: 7633.

[lxviii]Hallberg P., Eriksson N., Ibanez L., et al. Genetic variants associated with antithyroid drug-induced agranulocytosis: a genome-wide association study in a European population. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 507–516.

[lxix]Plantinga T.S., Arts P., Knarren G.H., et al. Rare NOX3 variants confer susceptibility to agranulocytosis during thyrostatic treatment of Graves’ disease. Clin Pharmacol Ther 2017; 102: 1017–1024.

[lxx]Rivkees S.A., Mattison D.R.: Ending propylthiouracil-induced liver failure in children. N Engl J Med 2009;360: 1574–1575. 


[lxxi] Wang M.T., Lee W.J., Huang T.Y., Chu C.L., Hsieh C.H. Antithyroid drug-related hepatotoxicity in hyperthyroidism patients: a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol 2014; 78: 619–629. 


[lxxii]Castro M.R., Espiritu R.P., Bahn R.S., et al. Predictors of malignancy in patients with cytologically suspicious thyroid nodules. Thyroid 2011;21: 1191–1198.

[lxxiii]Sundaresh V., Brito J.P., Wang Z., et al. Comparative effectiveness of therapies for Graves’ hyperthyroidism: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3671–3677. 


[lxxiv]Struja T., Fehlberg H., Kutz A., et al. Can we predict relapse in Graves’ disease? Results from a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2017; 176: 87–97. 


[lxxv]Vos X.G., Endert E., Zwinderman A.H., Tijssen J.G., Wiersinga W.M. Predicting the risk of recurrence before the start of antithyroid drug therapy in patients with Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1381–1389.

[lxxvi]Villagelin D., Romaldini J.H., Santos R.B., Milkos A.B., Ward L.S. Outcomes in relapsed Graves’ disease patients following radioiodine or prolonged low dose of methimazole treatment. Thyroid 2015; 25: 1282–1290.

[lxxvii]Azizi F., Ataie L., Hedayati M., Mehrabi Y., Sheikholeslami F. Effect of long-term continuous methimazole treatment of hyperthyroidism: comparison with radioiodine. Eur J Endocrinol 2005; 152: 695–701. 


[lxxviii]Biondi B., Bartalena L., Cooper D.S., et al. The 2015 European Thyroid Association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Eur Thyroid J 2015; 4: 149– 163. 


[lxxix]Collet T.H., Gussekloo J., Bauer D.C., et al. Thyroid Studies Collaboration: Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med 2012; 172: 799– 809.

[lxxx]Gencer B., Collet T.H., Virgini V, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation 2012; 126: 1040–1049.

[lxxxi]Wirth C.D., Blum M.R., da Costa B.R., et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk for fractures: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2014; 161: 189–199.

[lxxxii]Blum M.R., Bauer D.C., Collet T.H., et al. Subclinical thyroid dysfunction and fracture risk: a meta-analysis. JAMA 2015; 313: 2055– 2065.

[lxxxiii]Zhyzhneuskaya S., Addison C., Tsatlidis V., Weaver J.U., Razvi S. The natural history of subclinical hyperthyroidism in Graves’ disease: the rule of thirds. Thyroid 2016; 26: 765 - 769.

[lxxxiv]Satoh T., Isozaki O., Suzuki A., et al. 2016 guidelines for the management of thyroid storm from the Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society. Endocr J 2016; 63: 1025–1064.

[lxxxv]Akamizu T. Thyroid storm: a Japanese perspective. Thyroid 2018; 28: 32–40.


[lxxxvi]Burch H.B., Wartofsky L. Life-threatening thyrotoxicosis: thyroid storm. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22: 263–277.

[lxxxvii]Akamizu T., Satoh T., Isozaki O., et al. Japan Thyroid Association: Diagnostic criteria, clinical features, and incidence of thyroid storm based on nationwide surveys. Thyroid 2012; 22: 661–679.

[lxxxviii]Isozaki O., Satoh T., Wakino S., et al. Treatment and management of thyroid storm: analysis of the nationwide surveys: the taskforce committee of the Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society for the establishment of diagnostic criteria and nationwide surveys for thyroid storm. Clin Endocrinol 2016; 84: 912–918.

[lxxxix]Bonnema S.J., Hegedus L. Radioiodine therapy in benign thyroid diseases: effects, side effects, and factors affecting therapeutic outcome. Endocr Rev 2012; 33: 920–980.

[xc]Torring O., Tallstedt L., Wallin G., et al. Graves’ hyperthyroidism: treatment with antithyroid drugs, surgery, or radioiodine – a prospective, randomized study. Thyroid Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2986–2993.

[xci]In H., Pearce E.N., Wong A.K., et al. Treatment options for Graves’ disease: a cost-effectiveness analysis. J Am Coll Surg 2009; 209: 170–179.

[xcii]Zanocco K., Heller M., Elaraj D., Sturgeon C. Is subtotal thyroidectomy a cost-effective treatment for Graves’ disease? A cost-effectiveness analysis of the medical and surgical treatment options. Surgery 2012; 152: 164–172.

[xciii]Patel N.N., Abraham P., Buscombe J., Vanderpump M.P. The cost effectiveness of treatment modalities for thyrotoxicosis in a UK center. Thyroid 2006; 16: 593–598.

[xciv]Donovan P.J., McLeod D.S., Little R., Gordon L. Cost-utility analysis comparing radioactive iodine, anti-thyroid drugs and total thyroidectomy for primary treatment of Graves’ disease. Eur J Endocrinol 2016; 175: 595–603.

[xcv]Cohen R.Z., Felner E.I., Heiss K.F., et al. Outcomes analysis of radioactive iodine and total thyroidectomy for pediatric Graves’ disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2016; 29: 319–325.

[xcvi]Sawka A.M., Lakra D.C., Lea J., et al. A systematic review examining the effects of therapeutic radioactive iodine on ovarian function and future pregnancy in female thyroid cancer survivors. Clin Endocrinol 2008; 69: 479–490

[xcvii]Nygaard B., Hegedus L., Gervil M., et al. Influence of compensated radioiodine therapy on thyroid volume and incidence of hypothyroidism in Graves’ disease. J Intern Med 1995; 238: 491–497.

[xcviii]Sridama V., McCormick M., Kaplan E.L., Fauchet R., DeGroot L.J. Long-term follow-up study of compensated low-dose 131I therapy for Graves’ disease. N Engl J Med 1984; 311: 426–432.

[xcix]Walter M.A., Briel M., Christ-Crain M., et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2007; 334: 514.

[c]Brandt F., Thvilum M., Almind D., et al. Graves’ disease and toxic nodular goiter are both associated with increased mortality but differ with respect to the cause of death: a Danish population-based register study. Thyroid 2013; 23: 408–413.

[ci]Schwensen C.F., Brandt F., Hegedus L., Brix T.H. Mortality in Graves’ orbitopathy is increased and influenced by gender, age and pre-existing morbidity: a nationwide Danish register study. Eur J Endocrinol 2017; 176: 669–676.

[cii]Lillevang-Johansen M., Abrahamsen B., Jorgensen H.L., Brix T.H., Hegedus L. Excess mortality in treated and untreated hyperthyroidism is related to cumulative periods of low serum TSH. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 2301–2309.

[ciii]Ron E., Doody M.M., Becker D.V., et al. Cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism. Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study Group. JAMA 1998; 280: 347–355. 


[civ] Bonnema S.J., Bennedbaek F.N., Veje A., Marving J., Hegedus L. Propylthiouracil before 131I therapy of hyperthyroid diseases: effect on cure rate evaluated by a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4439–4444. 


[cv]Bonnema S.J., Bennedbaek F.N., Gram J., et al. Resumption of methimazole after 131I therapy of hyperthyroid diseases: effect on thyroid function and volume evaluated by a randomized clinical trial. Eur J Endocrinol 2003; 149: 485–492. 


[cvi]Bartalena L., Marcocci C., Bogazzi F., et al. Use of corticosteroids to prevent progression of Graves’ ophthalmopathy after radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med 1989; 321: 1349–1352. 


[cvii]Jensen B.E., Bonnema S.J., Hegedus L. Glucocorticoids do not influence the effect of radioiodine therapy in Graves’ disease. Eur J Endocrinol 2005; 153: 15–21. 


[cviii]Burch H.B., Burman K.D., Cooper D.S. A 2011 survey of clinical practice patterns in the management of Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 4549–4558.


[cix] Bartalena L., Chiovato L., Vitti P. Management of hyperthyroidism due to Graves’ disease: frequently asked questions and answers (if any). J Endocrinol Invest 2016; 39: 1105–1114. 


[cx]Genovese B.M., Noureldine S.I., Gleeson E.M., Tufano R.P., Kandil E. What is the best definitive treatment for Graves’ disease? A systematic review of the existing literature. Ann Surg Oncol 2013; 20: 660–667. 


[cxi]Guo Z., Yu P., Liu Z., Si Y., Jin M. Total thyroidectomy vs bilateral subtotal thyroidectomy in patients with Graves’ diseases: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Endocrinol 2013; 79: 739–746. 


[cxii]Sosa J.A., Bowman H.M., Tielsch J.M., et al. The impor-tance of surgeon experience for clinical and economic outcomes from thyroidectomy. Ann Surg 2008; 228: 320–330.

[cxiii]Erbil Y., Ozluk Y., Giris M., et al. Effect of lugol solution on thyroid gland blood flow and microvessel density in the patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2182– 2189. 


[cxiv]Edafe O., Antakia R., Laskar N., Uttley L., Balasubramanian S.P. Systematic review and meta-analysis of predictors of post-thyroidectomy hypocalcaemia. Br J Surg 2014; 101: 307–320


[cxv]Bartalena L., Baldeschi L., Boboridis K., et al. European Group on Graves Orbitopathy: The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy guidelines for the management of Graves’ orbitopathy. Eur Thyroid J 2016; 5: 9–26.

[cxvi]Bartalena L., Macchia P.E., Marcocci C., Salvi M., Vermiglio F. Effects of treatment modalities for Graves’ hyperthyroidism on Graves’ orbitopathy: a 2015 Italian Society of Endocrinology Consensus Statement. J Endocrinol Invest 2015; 38: 481–487.

[cxvii]Bartalena L. The dilemma of how to manage Graves’ hyperthyroidism in patients with associated orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 592–599.

[cxviii]Laurberg P., Wallin G., Tallstedt L., et al. TSH-receptor autoimmunity in Graves’ disease after therapy with anti-thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study. Eur J Endocrinol 2008; 158: 69–75.

[cxix]Bartalena L., Marcocci C., Bogazzi F., et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 1998; 338: 73–78.

[cxx]Karlsson F., Dahlberg P., Jansson R., et al. Importance of TSH receptor activation in the development of severe endocrine ophthalmopathy. Acta Endocrinol 1989; 121 (suppl 2): 132–141.

[cxxi]Bartalena L., Marcocci C., Bogazzi F., et al. Use of corticosteroids to prevent progression of Graves’ opthalmopathy after radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med 1989; 321: 1349–1352.

[cxxii]Tallstedt L., Lundell G., Torring O., et al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves’ hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J Med 1992; 326: 1733– 1738.

[cxxiii]Traisk F., Tallstedt L., Abraham-Nordling M., et al. Thyroid-associated ophthalmopa- thy after treatment for Graves’ hyperthyroidism with antithyroid drugs or iodine-131. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3700–3707.

[cxxiv]Vannucchi G., Campi I., Covelli D., et al. Graves’ orbitopathy activation after radioactive iodine therapy with and without steroid prophylaxis. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3381–3386.

[cxxv]Tallstedt L., Lundell G., Blomgren H., Bring J. Does early administration of thyroxine reduce the development of Graves’ ophthalmopathy after radioiodine treatment? Eur J Endocrinol 1994; 130: 494–497.

[cxxvi]Perros P., Kendall-Taylor P., Neoh C., et al. A prospective study of the effects of radioiodine therapy for hyperthyroidism in patients with minimally active Graves’ ophthamopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5321–5323.

[cxxvii]Kung A.W., Yau C.C., Cheng A. The incidence of ophthalmopathy after radioiodine therapy for Graves’ disease: prognostic factors and the role of methimazole. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 542–546.

[cxxviii]Lai A., Sassi L., Compri E., et al. Lower dose prednisone prevents radioiodine-asso- ciated exacerbation of initially mild or absent Graves’ orbitopathy: a retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1333–1337

[cxxix]Acharya S.H., Avenell A., Philip S., et al. Radioiodine therapy (RAI) for Graves’ disease (GD) and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol 2008; 69: 943–950.

[cxxx]Shiber S., Stiebel-Kalish H., Shimon I., Grossman A., Robenshtok E. Glucocorticoid regimens for prevention of Graves’ ophthalmopathy progression following radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis. Thyroid 2014; 24: 1515–1523.

[cxxxi]Marcocci C., Bruno-Bossio G., Manetti L., et al. The course of Graves’ ophthalmopathy is not influenced by near total thyroidectomy: a case- control study. Clin Endocrinol 1999; 51: 503– 508.

[cxxxii]Marcocci C., Kahaly G.J., Krassas G.E., et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med 2011; 364: 1920–1931.

[cxxxiii]Bartalena L., Tanda M.L. Clinical practice: Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 2009; 360: 994 - 1001.


[cxxxiv]Krassas G.E., Poppe K., Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev 2010; 31: 702–755.

[cxxxv]Andersen S.L., Olsen J., Carle A., Laurberg P. Hyperthyroidism incidence fluctuates widely in and around pregnancy and is at variance with some other autoimmune diseases: a Danish population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1164–1171.

[cxxxvi]Laurberg P., Bournaud C., Karmisholt J., Orgiazzi J. Management of Graves’ hyperthyroidism in pregnancy: focus on both maternal and foetal thyroid function, and caution against surgical thyroidectomy in pregnancy. Eur J Endocrinol 2009; 160: 1–8.

[cxxxvii]Andersen S.L., Olsen J., Laurberg P. Antithyroid drug side effects in the population and in pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1606–1614.

[cxxxviii]Alexander E.K., Larsen P.R. High dose of 131I therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1073–1077.

[cxxxix]Nicholas W.C., Fischer R.G., Stevenson R.A., Bass J.D. Single daily dose of methimazole compared to every 8 hours propylthiouracil in the treatment of hyperthyroidism. South Med J 1995; 88: 973–976.

[cxl]Nakamura H., Noh J.Y., Itoh K., et al. Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2157–2162.

[cxli]Korelitz J.J., McNally D.L., Masters M.N., et al. Prevalence of thyrotoxicosis, antithyroid medication use, and complications among pregnant women in the United States. Thyroid 2013; 23: 758–765. 


[cxlii]Andersen S.L., Olsen J., Wu C.S., Laurberg P. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4373– 4381. 


[cxliii]Rubin P.C. Current concepts: beta-blockers in pregnancy. N Engl J Med 1981; 305: 1323 – 1326.


[cxliv]Momotani N., Hisaoka T., Noh J., Ishikawa N., Ito K. Effects of iodine on thyroid status of fetus versus mother in treatment of Graves’ disease complicated by pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 738–744. 


[cxlv]Nedrebo B.G., Holm P.I., Uhlving S., et al. Predictors of outcome and comparison of different drug regimens for the prevention of relapse in patients with Graves’ disease. Eur J Endocrinol 2002; 147: 583–589. 


[cxlvi]Laurberg P, Andersen SL: Therapy of endocrine disease: antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: time windows of relative safety and high risk? Eur J Endocrinol 2014; 171: R13–R20. 


[cxlvii]Laurberg P: Remission of Graves’ disease during anti-thyroid drug therapy: time to reconsider the mechanism? Eur J Endocrinol 2006; 155: 783–786.

[cxlviii]Bliddal S., Rasmussen A.K., Sundberg K., Brocks V., Feldt-Rasmussen U. Antithyroid drug-induced fetal goitrous hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 396–406.

[cxlix]McKenzie J.M., Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies. Thyroid 1992; 2: 155–159.

[cl]Abeillon-du Payrat J., Chikh K., Bossard N., et al. Predictive value of maternal second-generation thyroid-binding inhibitory immunoglobulin assay for neonatal autoimmune hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 2014; 171: 451–460.

[cli]Cove D.H., Johnston P. Fetal hyperthyroidism: experience of treatment in four siblings. Lancet 1985; 1: 430–432.


[clii]Amino N., Tanizawa O., Mori H., et al. Aggravation of thyrotoxicosis in early pregnancy and after delivery in Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 108 - 112.

[cliii]Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A., et al. 2017 guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017; 27: 315–389.

[cliv]Mandel S.J., Cooper D.S. The use of antithyroid drugs in pregnancy and lactation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2354–2359.

[clv]Pearce S.H. Spontaneous reporting of ad- verse reactions to carbimazole and propyl- thiouracil in the UK. Clin Endocrinol 2004; 61: 589–594.

[clvi]Perros P., Crombie A.L., Matthews J.N., Kendall-Taylor P. Age and gender influence the severity of thyroid-associated ophthalmopathy: a study of 101 patients attending a combined thyroid-eye clinic. Clin Endocrinol 1993; 38: 367–372.

[clvii]Leger J., Gelwane G., Kaguelidou F., Benmerad M., Alberti C. French Childhood Graves’ Disease Study Group: Positive impact of long-term antithyroid drug treatment on the outcome of children with Graves’ disease: national long-term cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 110–119.

[clviii]Ohye H., Minagawa A., Noh J.Y., et al. Antithyroid drug treatment for graves’ disease in children: a long-term retrospective study at a single institution. Thyroid 2014; 24: 200– 207

[clix]Rivkees S.A., Szarfman A. Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3260–3267.

[clx]Ma C., Kuang A., Xie J, Liu G: Radioiodine treatment for pediatric Graves’ disease. Cochrane Database Syst Rev 2008; 3: CD006294.

[clxi]Coles A.J., Wing M., Smith S., et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet 1999; 354: 1691–1695.

[clxii]Chen F., Day S.L., Metcalfe R.A., et al. Characteristics of autoimmune thyroid disease occurring as a late complication of immune reconstitution in patients with advanced human immunodeficiency virus (HIV) disease. Medicine 2005; 84: 98–106.

[clxiii]Weetman A.P. Graves’ disease following immune reconstitution or immunomodulatory treatment: should we manage it any differently? Clin Endocrinol 2014; 80: 629–632.

[clxiv]Furmaniak J., Sanders J., Nunez Miguel R., Rees Smith B. Mechanisms of action of TSHR autoantibodies. Horm Metab Res 2015; 47: 735–752.

[clxv]Gershengorn M.C., Neumann S. Update in TSH receptor agonists and antagonists. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 4287–4292.

[clxvi]El Fassi D., Nielsen C.H., Hasselbalch H.C., Hegedus L. The rationale for B lymphocyte depletion in Graves’ disease: monoclonal anti-CD20 antibody therapy as a novel treatment option. Eur J Endocrinol 2006; 154: 623–632.