В середине 1990-х гг., после того как был клонирован рецептор ТТГ (рТТГ) у мышей, а затем и у человека, были описаны инактивирующие мутации гена рТТГ (TSHR) [2, 3–8]. Одно из первых описаний синдрома резистентности к ТТГ, сделанное в 2000 г., касается пациентки 22 лет, у которой был повышен уровень ТТГ на фоне нормальных значений свободного трийодтиронина (св.Т3), свободного тироксина (св.Т4) и тиреоглобулина, а ЩЖ была уменьшена в размерах и находилась в типичном месте. В результате генетического анализа была выявлена гомозиготная инактивирующая мутация гена TSHR (T477I), описанная впервые. Мать пробанда, сестра и брат были гетерозиготны по этой мутации [9].

Мутации гена TSHR ответственны за формирование различных клинических фенотипов. Соматические активирующие мутации рТТГ обнаруживаются в автономных токсических аденомах, при многоузловом токсическом зобе и очень редко при высокодифференцированном раке ЩЖ. Наследуемые активирующие мутации гена TSHR могут приводить к развитию спорадического и семейного врожденного тиреотоксикоза [10]. Инактивирующие наследуемые мутации являются причиной врожденной резистентности к ТТГ. На сегодняшний день описано 147 мутаций в TSHR, из них 51 инактивирующая [11].

Инактивирующие мутации в гене TSHR приводят к развитию синдрома резистентности к ТТГ (RTSH), фенотипически проявляющегося в виде врожденного (ВГ) или субклинического гипотиреоза (СГ) [12]. Выделяют гомозиготное и гетерозиготное носительство мутаций. Степень нечувствительности к ТТГ зависит от вида и локализации мутации TSHR: более тяжелая потеря функции TSHR приводит к ВГ (носители мутаций двух аллелей); легкая форма мутации проявляется в виде СГ или изолированной гипертиротропинемии (носители мутаций одного аллеля) [13]. Если рТТГ в результате мутации полностью утрачивает функцию, развивается абсолютная резистентность к ТТГ. В этих случаях мутация определяется в обоих аллелях гена рТТГ, заболевание наследуется рецессивно. В том случае, если функция рТТГ нарушается не полностью, степень резистентности к ТТГ варьирует. Были описаны еще более стертые формы резистентности к ТТГ, при которых определялось лишь небольшое повышение уровня ТТГ при нормальном уровне тиреоидных гормонов. У этих пациентов было выявлено гетерозиготное носительство мутации гена рТТГ, которая наследовалась аутосомно-доминантно [2]. Механизм, приводящий к потере функции рТТГ, включает в себя ненормальное сродство связывания, ненормальный синтез рецептора, ускоренную деградацию, дезориентацию рецепторов в клетках мембран и аномальные трансдукции сигнала. Инактивирующие мутации располагаются вдоль всего рТТГ [14].

Диагностика умеренной и легкой резистентности к ТТГ подразумевает исключение других причин повышения его уровня, в первую очередь первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита, а также дефектов молекулы ТТГ со снижением ее биологической активности и врожденного гипотиреоза другого генеза, включая дефекты факторов транскрипции [15].

Считается, что лечение препаратами левотироксина (L-T4) целесообразно в случае тяжелой или умеренной резистентности к ТТГ и при так называемом субклиническом гипотиреозе с тенденцией к понижению уровня св.Т4 [16].

Девочка, 4 года. Ребенок из двойни. Родилась доношенной в 38 нед беременности с массой тела 2730 г, длиной 48 см с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. У мамы до беременности, с 2007 г. выявлен аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз. Всю беременность она получала заместительную терапию L-Т4 50 мкг/сут с постепенным увеличением до 100 мкг/сут. У отца девочки нарушения функции ЩЖ не выявлено.

У ребенка при рождении выявлены микроаномалии развития (образование козелка). Наблюдалась у невролога с перинатальным поражением центральной нервной системы гипоксического генеза, у кардиолога с подозрением на врожденный порок сердца, который позднее был исключен.

Результат неонатального скрининга на ВГ был положителен. При ретестировании: ТТГ – 37,6 мМЕ/мл, св.Т4 – 12,48 пмоль/л (норма). Учитывая нормальный уровень св.Т4 и наличие нормальных размеров и структуры тиреоидной ткани, расположенной в типичном месте по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) ЩЖ, после беседы с родителями и их согласия было принято совместное решение о динамическом наблюдении на фоне приема профилактической дозы препаратов калия йодида.

Результаты гормонального обследования по данным динамического наблюдения представлены в табл. 1.

На фоне наблюдения показатели тиреоидных гормонов (св.Т4 и периодически контролируемый св.Т3) остаются в пределах референсных значений, жалоб родители не предъявляют, показатели физического и нейропсихического развития соответствуют возрасту, результаты общеклинических и биохимических анализов – без отклонений.

Проведено молекулярно-генетическое исследование в лаборатории наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ Минздрава РФ методом параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent). Выявлена гомозиготная мутация p.R450H в гене TSHR.

Интерес представляет тот факт, что случайным образом была обследована ее сестра-двойняшка (разнояйцевые близнецы) в возрасте 11 мес с отрицательным неонатальным скринингом на ВГ. Результаты ее гормонального обследования представлены в табл. 2. Так же как и у сестры, на фоне наблюдения и приема калия йодида показатели тиреоидных гормонов остаются в пределах референсных значений, жалоб родители не предъявляют, показатели физического и нейропсихического развития соответствуют возрасту, результаты общеклинических и биохимических анализов – без отклонений. При молекулярно-генетическом обследовании у сестры также выявлена гомозиготная мутация p.R450H. У матери девочек выявлена гетерозиготная мутация p.R450H.

В 1995 г. были описаны гетерозиготные мутации R450H и G498S в гене рТТГ у японских детей, а также мутации V473I, R450H и R519C, R450H и R519G в TSHR в трех японских семьях, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу. Был применен новый метод диагностики Smart Amp 2 для изучения причин гипертиреотропинемии у японской и восточноазиатской групп населения [17].

В случаях выявления СГ при неонатальном скрининге (ретестирование) или у детей младшего возраста необходим поиск врожденной причины, способствующей развитию этого лабораторного диагноза. На первом этапе – проведение УЗИ шеи квалифицированным специалистом. При наличии тиреоидной ткани в типичном месте, нормальных или уменьшенных размерах ЩЖ целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций генов, ответственных за биосинтез тиреоидных гормонов, а также TSHR.

В этой статье нами представлены результаты пятилетнего наблюдения за детьми с умеренной резистентностью к ТТГ, у которых не было отмечено клинико-лабораторных признаков прогрессирования тиреоидной дисфункции без лечения левотироксином. На сегодняшний день среди эндокринологов (включая и авторов данной статьи) отсутствует единое мнение о необходимости заместительной терапии левотироксином при СГ у детей. Вместе с тем часть экспертов склонны рекомендовать заместительную терапию при уровне ТТГ выше 10 мМЕ/л, а также при выявлении органической причины снижения секреторного резерва тиреоидных гормонов [18]. Целесообразность такого лечения также подлежит обсуждению и при выявлении биаллельных мутаций в гене TSHR.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Представленные персональные медицинские данные опубликованы с письменного согласия пациентов/законных представителей.