Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) – это нейроэндокринная опухоль, происходящая из парафолликулярных С-клеток, которые продуцируют кальцитонин. По данным разных авторов, МРЩЖ составляет 5–10% от всех злокачественных новообразований щитовидной железы (ЩЖ). МРЩЖ встречается в любом возрасте, может быть спорадическим (70–80%) и наследственным (20–30%) [1]. До настоящего времени единственным эффективным методом лечения МРЩЖ остается хирургическое вмешательство. Однако успех лечения во многом зависит от распространенности опухолевого процесса. При отсутствии регионарных и отдаленных метастазов десятилетняя выживаемость у больных МРЩЖ составляет 95,6%, при наличии регионарных метастазов – 75,5% и отдаленных метастазов – 40% [2]. К сожалению, до 70% больных с определяемой при пальпации опухолью (узел более 1 см) уже имеют метастазы в лимфатические узлы шеи и средостения, что существенно ухудшает прогноз. В этих случаях полное излечение с достижением биохимической ремиссии возможно менее чем у 30% больных [3, 4].

Благодаря открытию в 1993 г. герминальных мутаций в протоонкогене RET, лежащих в основе возникновения наследственных форм МРЩЖ, появилась реальная возможность выявления генетически детерминированного МРЩЖ. Генетическое тестирование на наличие мутаций в гене RET стало точным критерием выявления бессимптомных носителей мутаций. Это открыло путь к индивидуальному подходу диагностики этого заболевания, что не менее актуально, к проведению хирургического лечения до клинической манифестации и внедрению методов профилактики этого заболевания, позволяющих предотвратить развитие МРЩЖ [5–7].

Выполнение тиреоидэктомии (ТЭ) у носителей RET-мутации, вошедшее в клиническую практику во многих странах мира, позволило значительно повысить безрецидивную выживаемость в группе больных с наследственнымМРЩЖ. Первая в России превентивная ТЭ проведена 24 сентября 1998 г. профессором Поляковым В.Г. в НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина пациентке 11 лет, которая предварительно прошла комплексное обследование в Эндокринологическом научном центре г. Москвы и в Институте эндокринологии Университета г. Гамбурга (В. Хепнерор). Однако до сих пор этот подход в других регионах используется крайне редко.

Оценить результаты хирургического лечения 10 пациентов – бессимптомных носителей герминальных мутаций в гене RET, проведенного в двух медицинских центрах (РОНЦ им. Н.Н. Блохина и МРНЦ им. А.Ф. Цыба).

В период с 1998 по 2015 г. в двух центрах – НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина и МРНЦ им. А.Ф. Цыба – было проведено профилактическое хирургическое лечение у 10 пациентов – бессимптомных носителей герминальныхмутаций в гене RET. Возраст пациентов – от 2 до 23 лет. 9 больных – из семей с синдромом множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН 2А), один – с семейным МРЩЖ. По генеалогическим данным, в семьях 9 пациентов имелись случаи смерти от МРЩЖ или феохромоцитомы (ФХ).

НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина в настоящее время имеет наибольший в России опыт проведения профилактических ТЭ у носителей мутации в гене RET из семей с МЭН 2А. С 1998 по 2015 г. в НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина профилактические ТЭ проведены у 7 детей. Все 7 пациентов (3 мальчика и 4 девочки) – бессимптомные носители патологических мутаций в гене RET из семей с МЭН 2А были в возрасте от 2 до 15 лет.

В МРНЦ им. А.Ф. Цыба в период с 2003 по 2006 г. профилактические ТЭ выполнены у 3 больных: у двух детей 9 и 11 лет (мальчик и девочка) – бессимптомных носителей патологических мутаций в гене RET из семей с МЭН 2А и у женщины 23 лет – носительницы мутации в гене RET из семьи с наследственным МРЩЖ.

Материалом для молекулярного анализа служили лейкоциты периферической крови. Сбор материала осуществлялся с согласия всех обследованных пациентов и/или их родителей (законных представителей). Геномную ДНК для ПЦР-амплификации экзонов гена RET выделяли с помощью соответствующих протоколов. ПЦР и тотальное секвенирование нуклеотидной последовательности проводились для экзонов 10, 11, 13, 14, 15 и 16 протоонкогенаRET.

До операции всем пациентам проводилось полное клиническое и лабораторное обследование, включавшее ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ и лимфатического коллектора шеи, брюшной полости, компьютерную или магнитно-резонансную томографию органов грудной клетки, биохимическое исследование крови, полное гормональное исследование, исследование базального уровня тиреокальцитонина (ТКТ) в сыворотке крови. Четырем из них был дополнительно проведен тест с глюконатом кальция (25 мг/кг) для оценки уровня стимулированного ТКТ.

Решение о необходимости профилактической ТЭ и сроках ее проведения принималось консилиумом врачей после тщательного изучения семейного анамнеза, данных клинического обследования и международных и отечественных рекомендаций по ведению больных наследственным МРЩЖ/синдромом МЭН 2. Все родители несовершеннолетних детей или их законные представители подписывали информированное согласие на проведение лечения. По достижении совершеннолетия согласие давал сам пациент.

Во всех случаях хирургическое лечение проведено в объеме ТЭ, двум пациентам дополнительно выполнена лимфодиссекция VI уровня. Период наблюдения после операции составил от 6 мес до 16 лет.

Проведенное молекулярно-генетическое исследование у 8 из 10 пациентов выявило герминальную мутацию в гене RET в экзоне 11. У 6 обследованных пациентов была обнаружена наиболее известная в российской популяции мутация TGC (Cys) → CGC (Arg) (замена цистеина на аргинин) (C634R), а у одного выявлена редко встречающаяся в российской популяции мутация в том же кодоне 634, но замена (Cys) → (Gly) (замена цистеина на глицин) (C634G). Обе выявленные мутации (C634R) и (C634G), установленные у 7 пациентов, ассоциируют с синдромом МЭН 2А. Интересно отметить, что у одного из детей была выявлена комплексная мутация, затрагивающая в том числе кодон 634 (del632-636ins6). У 23-летней пациентки обнаружена мутация в экзоне 10, замена цистеина на тирозин (C620Y). Кроме того, у одного ребенка выявлена комплексная, гетерозиготная мутация в экзонах 14 и 13 (I852M и Y791F) соответственно. Интересно, что мутация p.I852M (экзон 14) была унаследована от матери, а p.Y791F (экзон 13) – от отца.

У 4 из 10 больных после проведения гистологического исследования подтверждены доклинические стадии заболевания (участки с имитацией узлообразования и без признаков С-клеточной гиперплазии (СКГ) – 1; дольчатая структура ткани ЩЖ, разделенная довольно “толстыми” прослойками соединительной ткани, – 1; очаги гиперплазии С-клеток – 2), а у 6 пациентов выявлены уже манифестировавшие случаи МРЩЖ.

После ТЭ у 7 из 10 больных при гистологическом исследовании выявлена СКГ, причем в 5 из 7 наблюдений СКГ сочеталась с очагами МРЩЖ. Самый ранний возраст выявления МРЩЖ был 3 года. Следует отметить, что у родственников этого 3-летнего ребенка МРЩЖ отличался агрессивным течением с ранним метастазированием, у одного из родственников метастазы были обнаружены в возрасте 8 лет и трое умерли от прогрессирования злокачественной опухоли до 40 лет.

Повышение уровня ТКТ до операции выявлено у 9 из 10 больных, в том числе базального ТКТ в 5 из 6 (83%) наблюдений, с выявленным при гистологическом исследовании МРЩЖ (19–97 пг/мл). Максимальный уровень базального ТКТ (97 пг/мл) отмечен у 15-летнего носителя мутации C634G. Этому пациенту ТЭ была дополнена селективной лимфодиссекцией (VI уровень). При гистологическом исследовании метастатического поражения лимфатических узлов шеи выявлено не было.

Ребенку с двойной мутацией (I852M+Y791F) хирургическое лечение было проведено в возрасте 4 лет. Уровень дооперационного ТКТ составил 14 пг/мл. При гистологическом исследовании выявлена СКГ.

Носительница мутации C620Y наблюдалась в клинике с 19 лет. Предоперационный уровень базального и стимулированного ТКТ составил 9,4 и 73,8 пг/мл соответственно. В 23 года пациентке была выполнена ТЭ и селективная лимфодиссекция (VI уровень). При гистологическом исследовании на фоне СКГ выявлен микрофокус МРЩЖ (1 мм) и очаг папиллярной микрокарциномы (табл. 1). Лимфатические узлы без признаков опухолевого поражения.

Только в одном случае после хирургического лечения при эндоскопии гортани было выявлено незначительное отставание голосовой складки при движении (парез).

Продолжительность послеоперационного динамического наблюдения пациентов составила от 6 мес до 16 лет (медиана 10,5 лет). У 9 пациентов в процессе наблюдения рецидивов и признаков прогрессирования заболевания выявлено не было. У одного больного с мутацией C634G после ТЭ в 15-летнем возрасте к настоящему времени сохраняется умеренное повышение уровня ТКТ (до 47 пг/мл).

В ходе подготовки статьи были пересмотрены все гистологические препараты, за исключением одного наблюдения (в табл. 1 оно отмечено звездочкой), с указанием на отсутствие повторного морфологического исследования. У данной девочки 11 лет была выявлена гетерозиготная мутация, как и у ее тети, в 11-м экзоне гена RET – TGC(Cys) → CGC (Arg) (замена цистеина на аргинин) (C634R). Из анамнеза известно, что дедушка со стороны матери умер в 37 лет в состоянии кахексии после гастрэктомии, бабушка со стороны матери страдала гипертоническими кризами, умерла в 29 лет от инсульта (?), на вскрытии – увеличение надпочечников, мама девочки страдала увеличением ЩЖ с 16 лет и умерла в 25 лет от сепсиса (?) и деструктивной пневмонии, на вскрытии была выявлена двусторонняя ФХ. У тети (сестры матери) в 19 лет выявлена двусторонняя ФХ, по поводу чего оперирована 5 раз, в 36 лет при цитологическом исследовании пунктата ЩЖ были выявлены атипичные клетки, ей была проведена ТЭ. Девочке было проведено комплексное предоперационное обследование, которое не выявило патологии надпочечников, офтальмологом была выявлена начальная ангиопатия сетчатки. Была проведена ТЭ 24.09.1998 без послеоперационных осложнений. Результаты послеоперационного гистологического исследования удаленной ЩЖ не выявили очагов МРЩЖ, был выявлен только склероз и фиброз перегородок в ткани ЩЖ, на отдельных участках с имитацией узлообразования, также не обнаружено признаков СКГ. Это не соответствовало ожидаемым морфологическим результатам – выявление очагов МРЩЖ, учитывая данные международных публикаций по данной тематике, данные анамнеза пациентки и результаты предоперационного комплексного обследования, особенно высокие показатели уровня ТКТ после стимуляции – до 33 пг/мл.

МРЩЖ впервые описал Horn R.C. Jr. в 1951 г. как необычную форму карциномы. В 1959 г. Hazard и соавт. [8] детализировали гистологическое строение этой опухоли и ввели термин “медуллярный рак”. Williams [9] предположил, что эта форма рака развивается из парафолликулярных клеток, происходящих эмбриологически из нервного гребня и продуцирующих кальцитонин.

В 1961 г. [10] впервые описан случай семейной формы МРЩЖ у трех кровных родственников – матери и двух ее детей. Тогда же J. Sipple описал сочетание МРЩЖ и ФХ. В 1968 г. Steiner и соавт. [18] ввели понятие “множественная эндокринная неоплазия 2 типа”, который включал МРЩЖ, ФХ и гиперпаратиреоз (далее МЭН 2А). В том же году был описан синдром, включающий МРЩЖ, ФХ, ганглионевриномы слизистых оболочек имарфаноидный хабитус [12], который позднее был отнесен к типу МЭН 2Б [13]. С 70-х гг. с внедрением в клиническую практику определения уровня ТКТ для диагностики МРЩЖ появилась возможность диагностировать МРЩЖ в семьях с синдромом МЭН 2 до клинической манифестации МРЩЖ. Тогда же стали проводить профилактические и ранние ТЭ лицам с повышенным уровнем ТКТ.

В 1987 г. впервые была открыта ассоциация синдрома МЭН 2А со специфическим локусом на хромосоме 10 [14, 15], в районе, где двумя годами раньше был картирован ген RET. В 1993–94 гг. герминальные мутации в генеRET идентифицированы у больных с синдромом МЭН 2А, МЭН 2Б и семейным МРЩЖ [5–7]. Открытие генетической причины возникновения наследственного МРЩЖ явилось прорывом в ранней диагностике и лечении МРЩЖ. Если до 1994 г. отбор больных для профилактической ТЭ основывался на определении повышенного уровня ТКТ, что было сопряжено с риском ошибки, то позднее отбор стал базироваться на выявлении герминальноймутации в гене RET [16]. За короткий период времени был накоплен большой клинический материал о специфических мутациях и их потенциальной возможности к злокачественной прогрессии заболевания, который и лег в основу разработки рекомендаций по проведению профилактических ТЭ у носителей герминальных RET-мутаций.

К 2000 г. многие исследовательские группы пришли к выводу, что течение (агрессивность) МРЩЖ зависит от локализации мутации в гене RET, что необходимо учитывать при планировании профилактического лечения. На 7-м Международном совещании рабочей группы по синдромам МЭН (Seventh International workshop on MEN, NIH 2001) впервые была принята классификация наследственного МРЩЖ/МЭН 2 по степени агрессивности клинического течения в зависимости от типа герминальной RET-мутации [17]. Все описанные к тому времени мутации были подразделены на три группы (уровня). Высокий уровень риска – это носители мутации в кодонах 818 и 634, мутация в кодонах 790, 620 и 611 – группа с умеренным риском, и мутация в кодонах 768 и 804 – группа с низким риском. В зависимости от уровня, к которому отнесена мутация, разработаны рекомендации по срокам проведения профилактической ТЭ. При наличии мутации уровня 3 (самый агрессивный тип МРЩЖ) рекомендовалось проводить ТЭ в первые 6 мес жизни ребенка, предпочтительно в первый месяц жизни, и дополнять ТЭ удалением центральной клетчатки шеи. При наличии мутации уровня 2 ТЭ рекомендовано выполнять в возрасте до 5 лет. При мутации в 634-м кодоне предлагалось оперировать еще раньше, так как были описаны случаи микроскопического МРЩЖ у 2-летнего ребенка, а метастазы в лимфатических узлах шеи – в возрасте 5 лет. В отношении профилактического удаления лимфатических узлов центральной клетчатки шеи четких рекомендаций не предложено. При наличии мутации уровня 1 была отмечена необходимость проведения профилактической ТЭ, однако сроки ее проведения четко не обозначены. Одни предлагали проводить ТЭ в возрасте до 5 лет, другие – до 10 лет, третьи – только после повышения уровня ТКТ при проведении стимуляционного теста с пентагастрином.

В 2009 г. Американская тиреоидологическая ассоциация (АТА) опубликовала новые рекомендации по проведению профилактических ТЭ у носителей герминальных RET-мутаций [18]. АТА предложила подразделить все типы мутаций на 4 уровня (А, В, С и D). В целом классификация напоминает таковую NIH 2001, но дополнена вновь выявленными мутациями, а также вынесением в отдельный уровень мутации в 634-м кодоне, заслуживающей особого внимания в силу агрессивности МРЩЖ и высокой частоты сочетания МРЩЖ с ФХ и гиперпаратиреозом (табл. 2).

Согласно рекомендациям АТА, профилактическую ТЭ предлагалось проводить всем носителям герминальной RET-мутации, кроме некоторых случаев, относящихся к уровню АТА-А с низкой пенетрантностью и неагрессивным течением МРЩЖ, отсутствием в семье летальных исходов от МРЩЖ. В целом вопрос состоял не в том, проводить или не проводить профилактическую ТЭ, а когда ее проводить. Стратегия выбора оптимального срока проведения ТЭ основана на анализе следующих факторов: минимальный возраст возникновения метастатического МРЩЖ при данном типе мутации (по данным литературы), наиболее ожидаемый возраст проявления МРЩЖ, уровень базального и стимулированного ТКТ, данные УЗИ органов шеи, семейные особенности МРЩЖ и комбинация этих факторов. Доводом в пользу ранней ТЭ (до предполагаемого метастатического поражения) должна рассматриваться возможность радикального лечения в меньшем объеме, без проведения лимфодиссекции, увеличивающей количество хирургических осложнений. Преимуществом отсроченной ТЭ является лечение детей старшего возраста и взрослых, что технически представляет менее сложную задачу. Проведение лимфодиссекции рекомендовано в случае выявления метастазов в лимфоузлах шеи, а также при размере первичной опухоли более 5 мм и уровне ТКТ выше 40 пг/мл.

Позже во многих странах, включая Россию, были разработаны свои рекомендации по ведению носителей герминальной RET-мутации (табл. 3). Большинство из них согласуются с рекомендациями АТА (2009), варьируя незначительно и детализируя некоторые моменты, касающиеся лимфодиссекций, порогового уровня ТКТ для принятия решения и возраста проведения ТЭ (BTA, ESES) [19, 20]. Особую позицию занимает Европейскаятиреоидологическая ассоциация (ETA, 2012), которая предлагает всем пациентам с выявленной мутацией определять уровень ТКТ (базального и/или стимулированного в зависимости от уровня по классификации АТА) и только при его повышении проводить ТЭ. Исключение составляют некоторые случаи синдрома МЭН 2Б с нормальным уровнем ТКТ, когда ТЭ проводится раньше. При уровне ТКТ выше 30–60 пг/мл ТЭ рекомендовано дополнятьцентральной лимфодиссекцией [21].

Рекомендации Российской ассоциации эндокринологов (2013) также согласуются с АТА по срокам проведения профилактической ТЭ и лимфодиссекции.

И наконец, в 2015 г. АТА представила обновленные рекомендации по стратификации уровней мутаций и срокам проведения ТЭ [22]. В новой редакции вновь предложено три уровня агрессивности МРЩЖ (самый высокий – HST = Highest, высокий – H = High и умеренный – MOD = Moderate). Изменилось положение некоторых мутаций в классификации и рекомендации по ведению МРЩЖ умеренного риска (табл. 4). Лимфодиссекция при уровне АТА-HST в отсутствие явных метастазов рекомендована только в случае возможности сохранения паращитовидных желез, при уровне АТА-Н – при ТКТ выше 40 пг/мл.

Мы провели профилактическую ТЭ 10 носителям герминальной мутации в гене RET. У 8 из них мутация затрагивала кодон 634 (7 миссенс-мутаций и одна del632-636/ins6), у одного имелось две миссенс-мутации в разных кодонах I852M и Y791F и у одной – мутация в кодоне 620. Все миссенс-мутации в кодоне 634 относят к уровню АТА-С (АТА-Н), т.е. предрасполагающие к развитию агрессивного МРЩЖ в молодом возрасте и с ранним метастазированием. Согласно всем имеющимся рекомендациям, профилактическую ТЭ при данной мутации рекомендовано проводить до 5-летнего возраста. В случае более позднего выявления носительства мутации – как можно раньше с возможным расширением объема до центральной лимфодиссекции (при повышении уровня ТКТ).

В нашем случае при носительстве мутации в 634-м кодоне в возрасте до 5 лет прооперировано трое детей. У первой из них – девочки 3 лет с мутацией р.С634R (экзон 11) гена RET при гистологическом исследовании была обнаружена микрокарцинома 4 мм в правой доле ЩЖ, которая при УЗИ не была определена. Также были выявлены диффузная (реактивная) гиперплазия и очаг нодулярной гиперплазии. У второго ребенка были выявлены очаги СКГ, и у третьего ребенка обнаружены признаки выраженного склероза в ткани ЩЖ. В семье, где у 3-летнего ребенка при профилактической ТЭ был выявлен МРЩЖ, заболевание у родственников отличалось агрессивным течением с ранним метастазированием и высокой летальностью.

У всех 5 носителей мутации в кодоне 634, прооперированных в старшем возрасте (в 9–15 лет), при гистологическом исследовании выявлены очаги МРЩЖ. Так, у мальчика 15 лет с мутацией р.C634G (экзон 11) гена RET и повышенным до операции ТКТ при гистологическом исследовании выявлены узлы МРЩЖ (10 и 7 мм) в обеих долях ЩЖ и очаги СКГ, в удаленных лимфатических узлах шеи VI уровня метастатическое поражение обнаружено не было.

Дальнейшее послеоперационное наблюдение за пациентами в течение 6 мес – 16 лет позволило выявить персистирование заболевания у одного больного, прооперированного в возрасте 15 лет (ранее МРЩЖ был выявлен у старшей сестры, а затем у матери пациента). Спустя 11 лет после операции у этого пациента сохранилось умеренное повышение уровня кальцитонина в отсутствие клинических признаков рецидива. Полученные нами данные подтверждают необходимость выполнения профилактических ТЭ у носителей мутации в 634-м кодоне в раннем возрасте.

Мутации I852M и Y791F относят к уровню АТА-А, при которых также рекомендовано проведение профилактической ТЭ до 5 лет, но с возможной отсрочкой операции при благоприятном течении МРЩЖ в семье и в отсутствие клинических признаков заболевания (по УЗИ и уровню ТКТ). Особенностью данной семьи является то, что у матери ребенка были выявлены две мутации C634R и I852M и полная клиническая картина синдрома МЭН 2А (МРЩЖ + ФХ в 24 года). Отец ребенка является носителем мутации Y791F без клинических проявлений МРЩЖ. Несмотря на то что ребенок от родителей получил две неагрессивные мутации I852M и Y791F, а клиника МЭН 2А у матери была, вероятно, в большей степени обусловлена мутацией C634R, было решено провести профилактическую ТЭ ребенку в возрасте до 5 лет, согласно имеющимся на тот момент рекомендациям. При гистологическом исследовании удаленной ЩЖ была обнаружена СКГ, что указывает на адекватность проведенного хирургического лечения.

Мутации в 620-м кодоне относят к уровню АТА-В, при которых также возможно отложить хирургическое лечение после 5-летнего возраста при соблюдении ряда условий (семейный анамнез, данные УЗИ и ТКТ). У родственников нашей пациентки с мутацией C620Y МРЩЖ проявился довольно поздно (после 30 лет) и без метастазов. Пациентка наблюдалась ежегодно, начиная с 19 лет. После выявления при УЗИ ЩЖ кальцината в правой доле размером 2 мм и повышенного уровня стимулированного ТКТ ей было предложено хирургическое лечение. В 23 года больной выполнена ТЭ с лимфодиссекцией VI уровня. При гистологическом исследовании удаленнойЩЖ был выявлен очаг МРЩЖ (1 мм) на фоне СГК и очаг папиллярного рака ЩЖ. Дальнейшее наблюдение за данной пациенткой в течение 11 лет не обнаружило признаков рецидива или прогрессирования заболевания.

Нужно уточнить, что во всех 6 случаях выявленного МРЩЖ после профилактической ТЭ опухолевые очаги были не более 10 мм в диаметре, отсутствовали признаки ангиолимфатической инвазии, опухоль не выходила за капсулу ЩЖ.

Таким образом, мы представляем первый в России обобщенный опыт проведения профилактических ТЭ у носителей мутации гена RET с наследственным МРЩЖ из семей с синдромом МЭН 2А и семейным МРЩЖ.Полученные нами данные подтверждают необходимость раннего проведения ТЭ у носителей мутации в 634-м кодоне. Минимальный возраст выявления МРЩЖ в нашей группе составил 3 года. У всех пациентов с мутацией в кодоне 634, оперированных в возрасте старше 9 лет, выявлен МРЩЖ. Однако, учитывая отсутствие случаев метастатического поражения (по данным гистологического исследования и дальнейшего наблюдения), остается открытым вопрос оптимального возраста для проведения профилактической ТЭ. Вероятно, и при мутации уровня АТА-С (АТА-Н) следует учитывать семейные особенности проявления МРЩЖ (возраст манифестации МРЩЖ, минимальный возраст метастазирования заболевания у родственников, типы мутаций в гене RET) и уровень ТКТ.

Исходя из наших данных, с учетом семейного анамнеза и данных клинического обследования, можно рекомендовать для проведения профилактической ТЭ у носителей мутации в 634-м кодоне возрастной интервал от 3 до 9 лет.

При наличии мутации в 620-м кодоне (уровень АТА-В/АТА-MOD) наши данные подтверждают возможность выполнения ТЭ у детей старше 10 лет при регулярном контроле уровня ТКТ и УЗИ органов шеи.

Тактика ведения пациентов с множественными RET-мутациями (в нашем случае I852M и Y791F) не определена. Каждая отдельно взятая мутация относится к уровню АТА-А. Широкая дискуссия развернулась в литературе в последние годы относительно патогенной роли мутации Y791F, которую ряд исследователей предлагают рассматривать как полиморфизм [23]. Мутация I852M также недостаточно изучена из-за редких наблюдений [24]. Тем неменее в литературе имеется несколько публикаций, свидетельствующих о потенцирующем эффекте двойных мутаций на клинические проявления МРЩЖ/синдрома МЭН 2 [25]. В нашем случае у 4-летнего ребенка имелись множественные очаги СКГ, что указывает на своевременность проведенного оперативного вмешательства. Можно ли было перенести лечение ребенка на более поздний срок? Вероятно, да. Но было бы это промедление безопасно для ребенка? Требуется дальнейшее накопление данных.

Удаление ЩЖ до развития МРЩЖ, выполненное в раннем детстве, на основании положительного результата генетического исследования, имеет лучший клинический исход, чем у пациентов после ТЭ, проведенной по поводу уже развившегося МРЩЖ. Поэтому у большинства пациентов с синдромом МЭН 2А или 2Б, оперированных в детстве в объеме ТЭ по поводу МРЩЖ, возникает в отдаленные сроки рецидив заболевания. Целесообразно выполнение ТЭ у детей с семейным анамнезом МЭН 2A, несущим герминальную RET-мутацию, даже если уровень базального или стимулированного сывороточного кальцитонина нормальный. Большинство специалистов рекомендуют проводить профилактическую ТЭ для носителей RЕТ-мутаций до 5-летнего возраста в семьях с МЭН 2А и еще раньше – в семьях с МЭН 2Б, поскольку при МРЩЖ у детей рано могут появиться метастазы. При МРЩЖ полная ремиссия не всегда достижима после повторного удаления шейных и/или средостенных метастазов даже в отсутствие у них отдаленных метастазов. Это подчеркивает необходимость ранней диагностики метастазов МРЩЖ и адекватной первой операции на шее. При выявлении мутации в гене RET и риске развития МРЩЖ профилактическая ТЭ и операция должна быть проведена все же как можно раньше, это подтверждается нашими результатами – 6 случаев манифестации заболевания из 10.

На основании приобретенного опыта генетически обусловленный МРЩЖ требует индивидуального подхода и в диагностике, и в тактике лечения, при выборе которой следует учитывать семейные особенности проявления МРЩЖ (типы мутаций в гене RET, возраст манифестации МРЩЖ, раннее метастазирование заболевания у родственников) и уровень ТКТ.

Подготовка материала статьи проходила при поддержке ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ “НМИРЦ” Минздрава России, ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России в отсутствие дополнительного финансирования.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией статьи.