Термин “синдром неадекватной продукции ТТГ” исходно [2] использовался для обозначения двух вариантов центрального гипертиреоза: тиреотропин-секретирующей аденомы гипофиза (тиреотропинома, ТТГ-ома) и резистентности к тиреоидным гормонам (РТГ) [3]. Оба варианта характеризуются высокими уровнями Т4 и Т3 при наличии определяемой концентрации ТТГ, а также клинической картиной, сходной с первичным гипертиреозом (болезнь Грейвса (БГ), токсический зоб и др.), при которой уровень ТТГ подавлен. У пациентов с ТТГ-омой, как правило, клинически определяется тиреотоксикоз, тогда как при так называемой генерализованной форме РТГ в большинстве случаев симптомы и проявления тиреотоксикоза отсутствуют. У небольшой части пациентов с РТГ тем не менее могут наблюдаться его отдельные проявления, такие как снижение веса, тремор, тахикардия, тревожность, бессонница. В этих случаях речь идет о преимущественно центральной или гипофизарной РТГ [4].

Первый случай центрального тиреотоксикоза вследствие ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза был описан в 1960 г. [5]. В дальнейшем внедрение в рутинную практику прямого определения уровня ТТГ и тиреоидных гормонов привело к тому, что было описано достаточно много пациентов с одновременным повышением уровня как ТТГ, так и свободных тиреоидных гормонов. Тем не менее диагностика и лечение центрального гипертиреоза до сих пор представляют определенные сложности. Неправильная дифференциальная диагностика тиреотропином и РТГ может привести к небезопасным осложнениям, таким как удаление щитовидной железы (ЩЖ), или необоснованным нейрохирургическим вмешательствам.

Начиная с 1960 г. в литературе описано более 450 случаев ТТГ-ом. Их распространенность, вероятно, составляет 1 случай на миллион. На ТТГ-омы приходится около 0,5–3% всех аденом гипофиза [4, 6], хотя эта цифра, видимо, занижена в свете недавно опубликованных данных о распространенности аденом гипофиза [7–9]. Кроме того, следует заметить, что число описаний ТТГ-ом в последние несколько десятилетий значительно возросло, что можно связать с широким внедрением в практику высокочувствительных методов определения уровня ТТГ (дифференцируют супрессированные и нормальные концентрации гормона) и большей осведомленностью врачей о проблеме. В большинстве случаев диагноз устанавливается в возрасте 50–60 лет, с одинаковой частотой у мужчин и женщин [3]. СемейныеслучаиТТГ-ом описаны в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1) [10], а также при семейных изолированных гипофизарных аденомах в сочетании с мутациями AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein) [11].

Молекулярные механизмы образования аденом из тиреотрофов до настоящего времени не известны. Тем не менее было показано, что ТТГ-омы имеют моноклональное происхождение [12], а это вероятно может объясняться каким-то трансформирующим событием, способствующим усилению пролиферации тиреотропоцитов с развитием вторичных мутаций или альтераций, приводящих к прогрессии опухоли [13]. К настоящему времени в ТТГ-омах не были обнаружены типичные активирующие мутации или онкогены, характерные для других опухолей, такие как Ras, p53 и менина [14, 15]. Соматические мутации генов рецептора ТТГ или связанного с ним G-белка в ТТГ-омах выявлено также не было [15]. Рефрактерность происходящей из тиреотрофов опухоли к ингибирующему эффекту тиреоидныхгормонов предполагает  возникновение соматических дефектов или мутаций генов их рецепторов. Тем не менее только в одном сообщении в ТТГ-оме описано отсутствие экспрессии TRá1, TRá2 и TRâ1 [16]. В недавних исследованиях было высказано предположение о том, что причиной нарушения отрицательной обратной связи между Т3 и ТТГ в опухолевой ткани может быть аберрантный альтернативный сплайсинг мРНК TRâ2, приводящий к снижению связывающей активности TRâ с Т3 [17, 18].

ТТГ-ома – это в большинстве случаев доброкачественная опухоль; ее трансформация в карциному с множественными метастазами описана только у нескольких пациентов [19]. Эти аденомы чаще имеют большие размеры, инвазивный рост и фиброзное строение; опухоли большего размера и более инвазивные чаще встречаются у пациентов, которым в связи с тиреотоксикозом ошибочно удалялась ЩЖ [3]. До 70–80% ТТГ-ом секретируют только ТТГ, при этом к таковым относятся практически все микроаденомы [20], хотя гиперсекреции ТТГ часто сопутствует несбалансированная продукция á-субъединицы гликопротеидных гормонов (á-СГПГ) [3]. Важно отметить, что 20–25% ТТГ-ом являются смешанными аденомами, характеризующимися дополнительной гиперпродукцией других аденогипофизарныхгормонов, чаще гормона роста или  пролактина [3]. Большинство ТТГ-ом хромофобны, по ультраструктуре высокодифференцированны, состоят из аденоматозно измененных тиреотрофов. Плохо дифференцированные аденомы состоят из удлиненных клеток с гетерогенными ядрами, плохо развитым эндоплазматическим ретикулумом и небольшим числом секреторных гранул, локализованных вдоль клеточной мембраны [3]. Наконец, есть четкие свидетельства того, что почти все ТТГ-омы в разной степени экспрессируют рецепторы соматостатина [21]. Это и делает весьма перспективным использование при ТТГ-омах аналогов соматостатина.

Для ТТГ-ом характерен повышенный уровень циркулирующих св.Т4 и св.Т3 в сочетании с клиническими симптомами и проявлениями тиреотоксикоза. У большинства пациентов имеет место длительный анамнез тиреотоксикоза; в большинстве случаев в этой связи устанавливался ошибочный диагноз БГ, а в части случаев была ошибочно предпринята тиреоидэктомия или терапия I131 [3].

Клинические проявления тиреотоксикоза при ТТГ-омах чаще менее выражены, чем это можно было бы предполагать исходя из уровня тиреоидных гормонов. При смешанных опухолях, продуцирующих ТТГ и гормон роста (ГР), симптомы акромегалии могут маскировать проявления тиреотоксикоза [3]. В противоположность первичному гипертиреозу при ТТГ-омах редко развиваются осложнения со стороны сердца, такие как фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность. У большинства пациентов выявляется узловой и многоузловойзоб, рецидивирующий после частичных резекций ЩЖ [22]. В единичных случаях выявлялся дифференцированный рак ЩЖ [19]. Симптомы орбитопатии и претибиальной микседемы закономерно отсутствуют.

Необходимо активное выявление симптомов гипопитуитаризма; наиболее часто встречается вторичный гипогонадизм. Нарушения менструального цикла имеют место у всех женщин со смешанными аденомами, продуцирующими ТТГ и пролактин, и у трети женщин счистыми ТТГ-омами. Вторичный гипогонадизм, задержка полового созревания и снижение либидо описаны у мужчин с чистыми ТТГ-омами и со смешанными пролактотиротропиномами. В связи с тем что большинство ТТГ-ом являются крупными инвазивными опухолями, у многих пациентов доминируют неврологические симптомы, такие как сужение полей и снижение зрения, головные боли, парциальный или тотальный гипопитуитаризм [23].

Принципы диагностики

В каких ситуациях следует заподозрить ТТГ-ому?

Доказательность высокая, сильная рекомендация

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

Как подтвердить диагноз ТТГ-омы?

Доказательность высокая, сильная рекомендация

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

Высокая доказательность, сильная рекомендация

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

Доказательность слабая, слабая рекомендация

Дифференциальная диагностика тиреотропиномы и синдрома резистентности к тиреоидным гормонам.

Каким образом проводить дифференциальный диагноз с синдромом резистентности к тиреоидным гормонам?

Основные принципы дифференциальной диагностики ТТГ-омы и синдрома РТГ представлены на рисунке.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Лечение

Какое лечение является методом выбора при ТТГ-омах?

Доказательность высокая, строгая рекомендация

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Доказательность высокая, строгая рекомендация

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Как подготовить пациента к нейрохирургической операции?

Доказательность умеренная, строгая рекомендация

Каковы критерии эффективности лечения ТТГ-омы?

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Как наблюдать пациентов с ТТГ-омой?

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.