Оценить влияние компенсированного гипотиреоза и полиморфизма гена SLCO1B1*5 (c.521T>C) на клинико-лабораторные признаки поражения мышц на фоне терапии статинами.

Дизайн исследования

Наблюдательное одномоментное исследование с параллельными группами, в ходе которого основная группа (пациентки с первичным гипотиреозом, получающие статины) сопоставлялась с двумя контрольными группами (лица без гипотиреоза, получающие статины, и женщины с гипотиреозом, не получавшие терапии статинами).

Критерии соответствия

В исследование приглашали женщин с компенсированным первичным гипотиреозом и/или принимающих на постоянной основе препараты статинового ряда (розувастатин, симвастатин и аторвастатин).

В исследование не принимали тех, у кого доза статинов превышала 20 мг (для розувастатина) или 40 мг (для симвастатина и аторвастатина), а также с ранее диагностированным сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями и врожденными миопатиями.

Условия проведения

Исследование проводилось на клинических базах ГБУЗ НО “Клинический диагностический центр” и ГБУЗ НО “ГКБ №5” Нижнего Новгорода.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с декабря 2015 г. по апрель 2017 г. Все участники исследования обследованы однократно, за исключением одной пациентки, у которой выявились выраженные изменения клинико-лабораторных показателей, потребовавшие модификации терапии с дальнейшим наблюдением в течение полугода. Данный клинический случай более подробно описан ниже (см. раздел “Результаты”).

Описание медицинского вмешательства

В фокусе исследования были мышечные нарушения, биохимические маркеры миопатии и полиморфизм гена SLCO1B1. У всех пациенток тщательно собирались данные анамнеза о мышечных симптомах. Если болевые ощущения в мышцах беспокоили пациента более двух раз за последние 7 дней, то фиксировалась жалоба на мышечную боль. Локализация боли, ее интенсивность и качественные характеристики описывались по схеме опросников боли BRIEF PAIN INVENTORY (BPI) и Мак-Гилла [16–18]. Кроме того, у всех обследованных путем венепункции в стерильных условиях процедурного кабинета клиники были взяты образцы крови в объеме 10 мл для проведения биохимического исследования и генотипирования.

Основной исход исследования

Оценивали наличие мышечных симптомов и сопутствующих заболеваний. Также у всех больных были определены липидный спектр (общий холестерин (ХС), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), триглицериды (ТГ)), маркеры мышечного поражения (креатининфосфокиназа(КФК), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), миоглобин крови) и проведено генотипирование по аллельному варианту SLCO1B1*5.

Методы регистрации исходов

Наряду с общеклиническим исследованием с использованием стандартных лабораторных методик и инструментальными данными для диагностики сопутствующих заболеваний у всех больных были оценены липидный спектр (общий ХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ), а также маркеры мышечного поражения – КФК, ЛДГ, миоглобин крови. Исследование липидного спектра и уровня ЛДГ проводилось на базе ГБУЗ НО “Клинический диагностический центр” с помощью автоматического анализатора Furuno-CA-180 и набора реагентов фирмы DiaSys (Германия). На базе ГБУЗ НО “ГКБ №5” осуществлялось определение КФК с использованием автоматического анализатора ВА 400 и набора реагентов BioSystem и миоглобина крови ручным методом в плашке с диагностической системой реагентов “дс-эритро-миоглобин”.

Все пациенты были генотипированы по аллельному варианту SLCO1B1*5 методом полимеразной цепной реакции с флюоресцентной схемой детекции продуктов в режиме реального времени (Real Time) “SNP-ЭКСПРЕСС” – РВ. Исследование проводилось на базе ГБУЗ НО “Клинический диагностический центр”. Для определения полиморфизма использован набор “Мутация SLCO1B1”, производитель ООО Научно-производственная фирма “Литех”.

Анализ в подгруппах

Всех участниц исследования делили на три группы наблюдения. При формировании групп учитывали наличие или отсутствие у участницы исследования компенсированного первичного гипотиреоза и/или терапии статинами. В группу 1 вошли лица с первичным гипотиреозом, получающие статины, в группу 2 – без гипотиреоза, получающие статины, в группу 3 – больные с первичным гипотиреозом, не получающие статины.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ НО “ГКБ №5” Нижнего Новгорода (протокол №18 от 06.10.2015).

Статистический анализ

При статистической обработке полученных данных для анализа количественных показателей в двух группах использовали критерий Манна–Уитни, для количественных сравнений в трех группах – критерий Краскела–Уоллиса. Множественные попарные сравнения между группами не проводились. Для сравнения качественных характеристик использовали c2. Для описания выборок применяли среднее и его стандартное отклонение. Качественные характеристики описывались в %. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Объекты (участники) исследования

Обследовано 97 женщин, из числа которых были сформированы три группы больных. В группу 1 (33 человека) вошли пациентки с первичным гипотиреозом, получающие статины, в группу 2 (31 пациентка) были включены женщины без гипотиреоза, получающие статины, в группу 3 (33 пациентки) – лица с первичным гипотиреозом, не получающие статины. Пациенты 1-й и 3-й групп были медикаментозно компенсированы и не имели статистически значимых различий по уровням тиреотропного гормона (ТТГ) (3,51 ± 3,04 и 2,55 ± 1,63 мкЕд/л соответственно; р = 0,1) и св.Т4 (14,4 ± 2,33 и 14,8 ± ± 2,96 пмоль/л; р = 0,59). Также не различались дозы левотироксина (65,5 ± 25,9 и 74,9 ± 34,4 мкг соответственно, р = 1,0). Причиной гипотиреоза был хронический аутоиммунный тиреоидит в 86,4% случаев, послеоперационный гипотиреоз составлял 12,1% случаев, кордарон-индуцированный гипотиреоз – 1,5%. Отсутствие гипотиреоза у пациентов группы 2 было подтверждено исследованием ТТГ. Показания к назначению статинов в группах 1 и 2, как и их дозы, определялись лечащими врачами. В большей степени они применялись для вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС). Длительность приема статинов составляла от полугода до двух лет, что соответствовало времени возникновения СИМ [15].

Основные результаты исследования

В таблице 1 приведены сравнительные характеристики пациентов сформированных групп. Группы не имеют статистически значимых различий по возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Между группами 1 и 2 нет различий по частоте ИБС, в том числе постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), но в группе 3 ИБС наблюдалась достоверно реже. В группе 3 реже встречается и артериальная гипертензия. Меньшая распространенность сердечно-сосудистой патологии в группе пациентов, не получающих статины, представляется закономерной. Между группами не было различий по частоте острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, распространенности вертеброгенных синдромов и варикозной болезни, а также по долям больных с различными аллелями гена SLCO1B1*5. Группы различались по уровню трансаминаз (АлАТ и АсАТ), в основном за счет их большего уровня в группе 2, но среднее значение их оставалось существенно ниже верхней границы нормы. Уровни общего ХС были выше в группе 3, а в группах 1 и 2 между собой не различались. В то же время средний уровень ХС-ЛПНП существенно превышал верхнюю границу зоны рекомендуемых целевых значений для пациентов высокого цереброваскулярного риска. По показателям мочевой кислоты, креатинина и электролитов плазмы различий между пациентами исследуемых групп выявлено не было. Группы 1 и 2 не имели достоверных различий по структуре принимаемых статинов, их дозам и длительности приема.

Таблица 1. Сравнительная характеристика исследуемых групп

Жалобы на мышечные боли чаще наблюдались в группе 1, в которую были включены пациенты с гипотиреозом, принимающие статины (рисунок).

Частота мышечных болей в исследуемых группах.

Боль в икроножных мышцах, считающаяся характерной для СИМ [6, 19], также чаще наблюдалась в группе 1 по сравнению с группами 2 и 3 (45,5, 16,1 и 30,3% соответственно; р = 0,048), преимущественно за счет разницы между группами 1 и 2 (р = 0,011). О вкладе побочного действия статинов в генез мышечных болей в группе 1 свидетельствует и чаще наблюдаемый их “сводящий” характер (36,4, 12,9 и 12,1% соответственно; р = 0,014).

Таким образом, у пациентов группы 1 мышечные боли наблюдались чаще и имели характерные для СИМ локализацию и характер. Для подтверждения их связи с приемом статинов представлялось важным оценить степень ассоциации этих симптомов с биохимическими маркерами и полиморфизмом гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С). Для проведения оценки пациенты каждой группы разделены на имеющих и не имеющих жалобы на мышечные боли. Результаты сравнения таких подгрупп по указанным параметрам в рамках каждой из исследуемых групп показаны в табл. 2.

Таблица 2. Биохимические маркеры миопатии и полиморфизм гена SLCO1B1 в зависимости от наличия мышечных болей

В группе 1 мы видим четкую ассоциацию мышечной боли с биохимическими маркерами СИМ – средние значения КФК, миоглобина и ЛДГ достоверно выше в подгруппе пациентов с жалобами на мышечные боли. Кроме того, фоном мышечных болей в этой подгруппе группы 1 является большая частота генотипов СС и ТС, с которыми связана генетическая предрасположенность к СИМ. В группе 2, где пациенты также принимали статины, такие ассоциации обнаружены не были: в подгруппах с наличием и отсутствием мышечных болей различий по значению биохимических маркеров, как и по характеру полиморфизма гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С), выявлено не было. Не было ассоциации с биохимическими маркерами и у больных 3-й группы, которые страдали компенсированным гипотиреозом и не принимали статины, что свидетельствует в пользу того, что мышечные боли у них в основном не были порождены самим гипотиреозом. Следовательно, мышечные боли у больных 1-й группы не только наблюдались чаще, но и по своим клинико-биохимическим проявлениям и ассоциации с предрасполагающими к СИМ аллелями гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С) имеют иной характер, чем боли у пациентов других подгрупп, – они в большей степени сопряжены с СИМ.

Нежелательные явления

Проведенные медицинские манипуляции не вызвали нежелательных явлений у включенных в исследование женщин.

Резюме основного результата исследования

В группе пациентов с компенсированным гипотиреозом на фоне приема статинов мышечные боли регистрировались чаще по сравнению с обеими контрольными группами. Только в основной группе наблюдения боли ассоциировались с повышением КФК, ЛДГ, титра миоглобина, увеличением частоты встречаемости аллельных вариантов ТС и СС гена SLCO1B1*5 (c.521T>C).

Обсуждение основного результата исследования

Механизмы, лежащие в основе акселерации мышечных проявлений у больных с компенсированным гипотиреозом на фоне приема статинов, требуют дальнейшего изучения; отчасти они могут определяться особенностями изучаемой популяции. Как стало известно в последние годы, больные с компенсированным гипотиреозом не равнозначны здоровым лицам в плане наличия некоторых симптомов и жалоб [13]. Формально по уровням ТТГ и Т4 пациенты с наличием и отсутствием мышечных симптомов не отличались в группах 1 и 3. Но могли иметь место и некоторые неучтенные, не попавшие в сферу интересов исследователей метаболические изменения, связанные с особенностями компенсации у конкретного больного и способствующие акселерации у него мышечных нарушений.

Справедливости ради надо отметить, что повышение риска СИМ у больных компенсированным гипотиреозом при использовании малых и средних доз не является драматическим. В нашем исследовании отменить статины пришлось только у одной пациентки. Приводим описание этого случая.

Больная П., 62 лет, предъявляла жалобы на слабость и снижение силы в нижних конечностях, а также на мышечные боли сводящего характера в области передней поверхности бедер и икроножных мышц обеих ног. Больная страдает гипотиреозом с 2015 г. вследствие перенесенной тиреоидэктомии по поводу многоузлового зоба. Получает заместительную терапию левотироксином в дозе 87,5 мкг. На момент обследования находится в состоянии компенсации (ТТГ 3,22 мЕд/л). В связи с выявлением гиперлипидемии при плановом обследовании около года принимала аторвастатин в дозе 20 мг/сут. На старте терапии чувствовала себя удовлетворительно. Около полугода назад появились вышеизложенные симптомы. При обследовании пациентки было выявлено повышение уровней маркеров мышечного поражения. Уровень КФК составил 539 Ед/л, ЛДГ – 513 Ед/л, титр миоглобина крови – 1:128. По результатам генотипирования пациентка имела полиморфизм гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С) в сторону генотипа СС. Согласно рекомендациям кардиолога, доза аторвастатина была снижена до 10 мг/сут. Спустя 1,5 мес симптомы остались прежние, однако маркеры мышечного поражения продолжали расти (КФК – 646 Ед/л, ЛДГ – 560 Ед/л). В результате повторной консультации кардиолога аторвастатин был отменен.

Представление о гипотиреозе как факторе риска СИМ преимущественно относится к недиагностированному и в силу этого декомпенсированному гипотиреозу [8, 20]. Существует единое мнение, что назначению статинов у больных гипотиреозом должна предшествовать компенсация тиреоидной недостаточности, и, очевидно, должен проводиться скрининг на гипотиреоз у пациентов перед назначением этих препаратов. По отношению к компенсированному гипотиреозу этот аспект изучен мало, в руководствах по лечению дислипидемий он практически не отражен. Поэтому, несмотря на то что инструкции по применению разных статинов упоминают о необходимости осторожности при наличии факторов риска рабдомиолиза, среди которых упоминается и гипотиреоз, и даже содержат противопоказания к применению дозы 40 мг для розувастатина, наличие компенсированного гипотиреоза обычно не рассматривается в широкой практике как состояние с повышенным риском СИМ.

Проверка этой “нулевой гипотезы”, осуществленная в рамках настоящего исследования, не подтвердила ее справедливость. Пациенты, у которых статины применялись на фоне компенсированного гипотиреоза, достоверно чаще предъявляли жалобы на мышечные боли, чем пациенты на терапии статинами без гипотиреоза, а равно пациенты с компенсированным гипотиреозом без терапии статинами. Более того, мышечные боли имели ассоциацию с клинико-лабораторными признаками СИМ только в 1-й группе. Также они имели очевидную связь с генотипами СС и ТС гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С), повышающими риск СИМ. Ничего этого не наблюдалось в группе, где лечение статинами проводилось у пациентов без гипотиреоза, как и не было следствием самого по себе компенсированного гипотиреоза.

Таким образом, пациенты с компенсированным гипотиреозом имеют повышенный риск развития СИМ, который увеличивается при полиморфизме гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С) в сторону аллельных вариантов ТС и СС. Это должно учитываться при лечении данной категории больных, которые как минимум нуждаются в тщательном мониторинге любых возникающих у них мышечных симптомов.

В практическом плане проведение генотипирования у лиц с компенсированным гипотиреозом, получающих статины, может быть целесообразным при возникновении некоторых неоднозначных клинических ситуаций. К ним можно отнести, например, появление миалгий и умеренного увеличения КФК у больного с явными показаниями к продолжению липидкорригирующей терапии. Согласно принятым в настоящее время подходам, алгоритм действий в таких случаях предусматривает повторные исследования КФК, мониторинг симптомов, рассмотрение возможности временной отмены статинов, оценки в последующем целесообразности возобновления лечения тем же или другим статином, перехода к низкодозовой терапии, комбинированному или альтернативному лечению. Очевидно, что в подобной клинической ситуации выявление полиморфизма SLCO1B1*5 (с.521Т>С) в сторону аллельных вариантов ТС и СС стало бы аргументом в пользу более раннего назначения альтернативного препарата и помогло бы сократить время принятия соответствующего решения специалистом.

К ограничениям настоящего исследования относится его поперечный характер. Отсутствие данных о возможной динамике мышечных симптомов и биохимических маркеров миопатий при изменении дозы или, в случае необходимости, при отмене статинов затрудняет верификацию генеза миопатии и ограничивает возможность подтвердить или опровергнуть ее статин-индуцированный характер (в обеих группах пациенток, получавших терапию статинами).

Применение статинов у пациентов с компенсированным гипотиреозом сопровождается повышением риска развития статин-индуцированных миопатий.

Вероятность развития статин-индуцированных миопатий у больных гипотиреозом возрастает при аллельных вариантах СС и ТС гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С).

Использование статинов у больных компенсированным гипотиреозом требует тщательного мониторинга клинико-биохимических признаков миопатий и генотипирования по SLCO1B1*5 (с.521Т>С) в случае их выявления.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проведено на личные средства авторского коллектива и при поддержке ГБУЗ НО “ГКБ №5” Нижнего Новгорода.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациента. Медицинские данные пациента публикуются в настоящей статье с письменного информированного согласия.