К вопросу о гипердиагностике и гипертерапии карциномы щитовидной железы после аварии на ЧАЭС

Введение

После аварии на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС) на основании линейной беспороговой гипотезы предполагалось увеличение заболеваемости различными злокачественными опухолями. Фактически единственным доказанным онкологическим последствием аварии явилось увеличение частоты карцином щитовидной железы (КЩЖ) среди лиц, подвергшихся облучению в раннем возрасте [1]. Количество радиогенных КЩЖ после аварии и степень их злокачественности были преувеличены в результате действия следующих механизмов. Зарегистрированная заболеваемость КЩЖ, в частности среди лиц молодого возраста, в СССР была ниже, чем в других развитых странах [2]. Соответственно среди населения имелся относительно высокий процент недиагностированных КЩЖ. Значительный рост заболеваемости КЩЖ совпал с широкомасштабным скринингом [3]. Известно, что выявление КЩЖ зависит от интенсивности скрининга, который может повышать зарегистрированную заболеваемость в 10 раз [4]. При скрининге после аварии на ЧАЭС выявляли не только ранние, но и старые запущенные опухоли, которые интерпретировали как агрессивные радиогенные раки. Дети и подростки доступны для скрининга в школах и детских садах; им уделялось особое внимание, что способствовало росту зарегистрированной заболеваемости преимущественно в этой возрастной группе. Данные по заболеваемости КЩЖ на разных стадиях по классификации TNM среди детей и подростков на Украине по годам (1986–1996 гг.) приведены в статье [5]. Стадия T4 была диагностирована примерно в 50% случаев из общего числа 224 детских КЩЖ после аварии. Среди подростков этот процент достигал 71 [5]. В ранние сроки после аварии КЩЖ были в среднем более крупными и менее дифференцированными, чем выявленные позже [6]. Факт интерпретации запущенных КЩЖ как агрессивных радиогенных раков можно подтвердить следующей цитатой: “Если предположить, что все опухоли росли приблизительно с одинаковой скоростью… то в таком случае опухоли с продолжительным латентным периодом должны быть крупнее. В действительности они были даже несколько мельче… Опухоли с коротким латентным периодом демонстрируют более выраженные признаки интра- и экстратиреоидного распространения, чем опухоли с более продолжительным латентным периодом” [3]. В результате скрининга на загрязненных территориях уменьшилось количество запущенных опухолей; среди вновь выявляемых случаев стали преобладать более ранние КЩЖ, чему способствовало также совершенствование диагностики. Кроме того, могла иметь место регистрация необлученных больных как облученных, то есть как пострадавших от аварии. Поскольку скрининг за пределами загрязненных территорий не проводился, случаи из других областей должны были в среднем находиться на более поздних стадиях.

В недавнем исследовании чернобыльских КЩЖ был сделан вывод о причинно-следственной связи между дозой на щитовидную железу и генными перестройками RET/PTC [7]. Дозиметрия проводилась в сроки до 2 мес после аварии (период полураспада йода-131 равен примерно 8 дням). Кроме того, для оценки индивидуальных доз использовали анамнез (интервью) [7], что сопряжено с риском ошибок памяти (recall bias): онкологические больные часто лучше помнят связанные с облучением обстоятельства, чем здоровые лица [8, 9]. Корреляции доза–эффект могли быть обусловлены зависимостью от доз качества и объема обследований, а также самообращаемости пациентов [10]. Можно предположить, что лица, осведомленные о своих относительно высоких дозах, чаще обращались в медицинские учреждения, где им в среднем уделялось больше внимания. Среди них КЩЖ должны были выявляться в среднем раньше в ходе скрининга после аварии, пока среди населения было относительно много запущенных раков.

Генные перестройки RET, в особенности RET/PTC3, обсуждались как возможные маркеры радиогенных КЩЖ [11]. В контексте аварии на ЧАЭС предполагалось, что RET/PTC3 “являются характерными для опухолей с коротким латентным периодом” [4]. В литературе отмечалось, что когорта чернобыльских КЩЖ с преобладанием перестроек RET/PTC3 уникальна в мировом масштабе. В спонтанных КЩЖ среди перестроек RET преобладают RET/PTC1 [11]. Следует отметить, что чернобыльские КЩЖ уникальны не в мировом масштабе, а для развитых стран, где проводилось большинство исследований. В Индии, подобно Чернобылю, преобладали RET/PTC3 [12]. Напротив, среди педиатрических КЩЖ после аварии на АЭС “Фукусима-1” частота перестроек RET/PTC составила всего 10,3%, причем преобладали перестройки RET/PTC1 [13]. Объяснением этому может служить относительно ранняя диагностика в Японии. Еще один пример: перестройки RET/PTC3 на незагрязненных территориях Украины обнаружены в 64,7% случаев КЩЖ, тогда как во Франции этот показатель составил 42,9% [14]. Отмечена глобальная тенденция к снижению частоты RET/PTC [13], одной из причин которой может служить улучшение качества диагностики в связи с совершенствованием аппаратуры для УЗИ. Интересные данные получены по перестройкам RET/PTC3 в аденомах щитовидной железы. Перестройки были обнаружены в 57,1% случаев у необлученных пациентов с Украины и полностью отсутствовали в аденомах из Франции. При повторных исследованиях материала в 8 из 14 аденом с Украины обнаружены “limited nuclear features of papillary cancers – ограниченные изменения ядер по типу папиллярного рака” [14], что говорит о сомнительной достоверности гистологической диагностики. Отметим также, что скопления опухолевых клеток с перестройками RET/PTC часто имеют очаговый характер, причем отмечается поликлональный характер названных перестроек. Был сделан вывод, что перестройки RET/PTC являются относительно поздним субклональным феноменом [15]. Этот вывод представляется логичным, поскольку мутации имеют тенденцию к накоплению по мере опухолевой прогрессии. Все вышеизложенное совместимо с гипотезой, согласно которой перестройки RET/PTC ассоциированы с определенными этапами опухолевой прогрессии КЩЖ, причем RET/PTC3 – с более поздним этапом [16, 17]. Подробнее о перестройках RET/PTC см. [16].

Интерпретация запущенных случаев как агрессивных радиогенных раков способствовала формированию представлений, согласно которым для чернобыльских КЩЖ характерны относительно быстрый рост и раннее метастазирование [6]. Подобные представления имели последствия для практики: для радиогенных КЩЖ было рекомендовано более радикальное хирургическое лечение, чем для спорадических опухолей. В особенности после 1998–1999 гг. в некоторых клиниках Белоруссии и Украины стали применяться более радикальные методы лечения КЩЖ [2]. Для чернобыльских педиатрических КЩЖ были рекомендованы тотальная тиреоидэктомия и радиотерапия в относительно высоких дозах (40 Гр) [18]. Некоторые специалисты считали субтотальную тиреоидэктомию онкологически неоправданнойи рекомендовали тотальную тиреоидэктомию с шейной лимфодиссекцией [19]. В недавней публикации двусторонняя лимфодиссекция была рекомендована для всех КЩЖ независимо от размера узла, гистологии и наличия метастазов [20]. Подобные рекомендации в целом не соответствуют международной практике, в том числе после аварии на АЭС “Фукусима-1” [21]. Следует также отметить, что среди осложнений радикальной тиреоидэктомии возможны гипопаратиреоз и парез возвратного гортанного нерва.

Ранее обсуждались механизмы гипердиагностики КЩЖ после аварии на ЧАЭС [16, 17, 22]. Например, при скрининге в щитовидной железе находили узел. Выполняли аспирационную биопсию с цитологическим исследованием материала. Цитологическое исследование сопровождалось некоторым процентом сомнительных результатов (так называемая серая зона), когда показана гистологическая верификация. Хирургический препарат направляли к патоморфологу, который после радикального удаления узла мог подтвердить его злокачественный характер даже при наличии сомнений, чему иногда способствовало недостаточное качество и количество гистологических препаратов. Ультразвуковая диагностика была внедрена в практику раньше тонкоигольной биопсии [3], что в условиях высокой онкологической настороженности после аварии способствовало гипердиагностике КЩЖ в 1990-е гг. Дефицит йода на загрязненных территориях также внес свой вклад: при скрининге в щитовидной железе чаще находили изменения, которые предоставляли больше возможностей для гипердиагностики.

Заключение

В заключение, с учетом имевшего место преувеличения роли радиационного фактора в патогенезе КЩЖ после аварии на ЧАЭС, а также преувеличенных представлений об агрессивности радиогенных КЩЖ, тактика лечения этих опухолей не должна отличаться от таковой при спонтанных КЩЖ [23, 24]. Необходимо повышать качество дифференциальной диагностики опухолей щитовидной железы и клинической интерпретации данных патоморфологического исследования [25].

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.