Preview

Адаптация гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем к новому инфекционному заболеванию — COVID-19 в условиях развития COVID-19-пневмонии и/или цитокинового шторма

https://doi.org/10.14341/ket12461

Полный текст:

Аннотация

«Новая болезнь» COVID-19, вызывающая острый респираторный дистресс-синдром, к моменту написания этой статьи поразила уже 5 млн 400 тыс. человек на Земле и унесла жизнь не менее чем 400 тыс. человек более чем в 200 странах. Заболевание может быть как асимптомным, так и протекать с развитием тяжелой вирусной пневмонии, осложниться острым респираторным синдромом и сепсисом, миокардитом и почечной недостаточностью. Хотя вероятность более тяжелого течения отмечена у лиц с сахарным диабетом, и к этим больным в основном привлечено внимание эндокринологов в пандемию, собственно эндокринные проявления COVID-19 пока еще детально не рассматриваются. Данные о поражении коронавирусом гипофиза, гипоталамуса, щитовидной железы (ЩЖ) и надпочечников, их структурных и функциональных нарушениях при инфекции COVID-19 немногочисленны ввиду отсутствия убедительных результатов доклинических и клинических исследований.

Представляемый в этой статье обзор литературы не претендует на роль полноценного систематизированного обзора не только по той причине, что на сегодняшний день в базах данных по ключевым словам «thyroid and COVID-19» и «adrenal and COVID-19», после исключения дублирующих, на момент написания найдена всего 51 работа, но и потому, что эти сообщения сами по себе содержат пока еще мало информации и в основном построены на аналогиях с ранее имевшими место вирусными инфекциями и их роли в развитии патологии оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и гипоталамус-гипофиз-ЩЖ.

Для цитирования:


Трошина Е.А., Мельниченко Г.А., Сенюшкина Е.С., Мокрышева Н.Г. Адаптация гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем к новому инфекционному заболеванию — COVID-19 в условиях развития COVID-19-пневмонии и/или цитокинового шторма. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2020;16(1):21-27. https://doi.org/10.14341/ket12461

For citation:


Troshina E.A., Melnichenko G.A., Senyushkina E.S., Mokrysheva N.G. Adaptation of the hypothalamo-pituitary-thyroid and hypothalamo-pituitary-adrenal systems to a new infectious disease - COVID-19 in the development of COVID-19 pneumonia and/or cytokine storm. Clinical and experimental thyroidology. 2020;16(1):21-27. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/ket12461

консенсусы совета экспертов

Международные и национальные ассоциации подготовили рекомендации по ведению пациентов с различными эндокринопатиями (от сахарного диабета до гипер- и гипокортицизма) в период пандемии COVID-19 [1], но они скорее направлены на поддержку принятия клинически взвешенных решений в коморбидных ситуациях при ограниченности врачебных ресурсов, чем на оценку собственно проявлений эндокринопатий при COVID-19.

Рассматривая вопрос о тиреоидной патологии и COVID-19, Британская Ассоциация Тиреоидологов, Британская Ассоциация Эндокринологов [2], как и Российская Ассоциация Эндокринологов [3], подготовили консенсусы о ведении пациентов с тиреоидной патологией в период пандемии COVID-19. Эти рекомендации базировались на общих принципах ведения лиц с тиреотоксикозом и гипотиреозом в условиях вирусных эпидемий, разъяснялась необходимость продолжать ранее назначенную терапию, a также обращалось внимание на сходство симптомов агранулоцитоза и инфекционных болезней и давались разъяснения по их дифференциальной диагностике (прерывание терапии тиреостатиками и исследование общеклинического анализа крови) [4]. Было опубликовано и разъяснение по поводу порядка проведения пункционных биопсий и хирургических методов лечения/радиойодтерапии рака щитовидной железы (ЩЖ) в условиях пандемии [5].

В частности, по заключению Британской Ассоциации Тиреоидологов, пациентам, получающим заместительную терапию тиреоидными гормонами или тиреостатическую терапию, рекомендуется продолжать принимать препараты в обычном режиме. Однако отмечено, что при развитии агранулоцитоза как побочного эффекта тиреостатической терапии, его симптомы часто пересекаются с симптомами COVID-19, что зачастую затрудняет дифференциальную диагностику. В данном случае рекомендуется немедленно прекратить прием препарата и сдать развернутый общеклинический анализ крови в ближайшее время [6].

НОвые задачи в непростых условиях…

Во многом сегодняшняя ситуация с данными по состоянию эндокринной системы при новой инфекции объясняется не только новизной проблемы, но и беспрецедентным вовлечением в ликвидацию пандемии врачебных ресурсов и материальных средств. Разумеется, в будущем нас ждут новые интересные данные и новые обзоры, но пока воспользуемся уникальной ситуацией: эпидемия COVID-19, в ликвидации которой приняли участие врачи многих специальностей (в частности, COVID-центр на 127 коек был открыт в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, и один из авторов статьи (д.м.н., проф., член-корр. РАН Екатерина Анатольевна Трошина) непосредственно работала «в красной зоне», стала во многом загадкой для врачей на момент своего появления.

В особых условиях оказались многие специалисты, не имеющие опыта в проведении респираторной поддержки пациентам с тяжелой острой дыхательной недостаточностью. Помимо первоочередной задачи спасения жизни больных, в условиях отсутствия доказанных эффективных методов лечения и специфической профилактики, уникальный препарат, оказавшийся эффективным в предупреждении развития цитокинового шторма, Тоцилизумаб, после нескольких лет применения в ревматологии был недавно одобрен FDA для лечения эндокринной офтальмопатии (ЭОП) [7] и также оказался эффективен при лечении пневмонии, вызванной COVID-19.

прогноз отдаленных последствий

До настоящего момента не вполне понятно, какие остаточные явления ожидают перенесших в той или иной форме данный воспалительный процесс, в том числе как скажется на состоянии ЩЖ, надпочечников и гипофиза и сама инфекция, и те методы лечения, которые предпринимались для спасения этих больных; и здесь очевидно, по предыдущему опыту наблюдения за больными с SARS MERS, что нас могут ожидать остаточные функциональные и морфологические повреждения эндокринной системы.

Хорошо известно, что вирусные поражения ЩЖ рассматриваются чаще всего в контексте триггера подострого тиреоидита, «молчащего тиреоидита», иммуногенного тиреотоксикоза или гипотиреоза [8], при этом прямые доказательства присутствия вируса в тканях получены для ретровируса и вируса паротита при подостром тиреоидите, ретровирусов (HTLV-1, HFV, HIV и SV40) при болезни Грейвса, и для  HTLV-1, энтеровируса, вирусов краснухи, паротита, HSV, вируса Эпштейна–Барр и парвовируса при тиреоидите Хашимото, но из этого не следует, что именно они отвечают за развитие патологии, равно как и не являются безучастными свидетелями.

Прошедшие в целом незаметно для Европы эпидемии SARS и MERS (атипичные пневмонии, свиной и птичий грипп) были куда более агрессивными, с несравненно большим коэффициентом репродукции и летальности, также было накоплено мало данных о состоянии ЩЖ при SARS, хотя имелись сведения о том, что у существенного числа больных с SARS выявлены аномалии в уровнях тиреоидных гормонов как в острую фазу, так и при выздоровлении, и наиболее простым объяснением было предположение о том, что эти изменения укладываются в рамки sick-euthyroid синдрома (синдрома нетиреоидной болезни, синдрома низкого трийодтиронина (Т3)) [9].

Так, в исследовании, проведенном во время вспышки атипичной пневмонии в 2003 г., было показано, что уровни T3 и тироксина (T4) в сыворотке были ниже у пациентов с атипичной пневмонией по сравнению с контрольной группой как в острой, так и в реконвалесцентной фазах, что расценивалось как синдром эутиреоидной патологии. Отмечалось снижение средней массы ЩЖ в результате уменьшения размера фолликулов и истощения коллоида [10]. При исследовании аутопсийного материала у 5 пациентов было выявлено заметное разрушение фолликулярных и парафолликулярных клеток ЩЖ [11]. Разрушение фолликулярных клеток сопровождается снижением T3 и T4; в то же время повреждение парафолликулярных клеток теоретически может привести к низким уровням сывороточного кальцитонина. Последнее утверждение предложено в качестве вероятного механизма остеонекроза головки бедренной кости, наблюдаемого у выздоровевших пациентов с ОРВИ. Дефицит кальцитонина приводит к расторможению остеокластов и, как следствие, к остеонекрозу.

Известно, что при системных заболеваниях может развиваться синдром низкого T3 [12]. Поэтому вполне ожидаемо, что тяжелое течение COVID-19 будет сопровождаться таким отклонением, особенно если у пациента имеется лихорадка и поражаются нижние отделы дыхательных путей. Таким образом, не рекомендуется исследование функции ЩЖ в остром периоде COVID-19.

На сегодня есть только одна публикация A. Brancatella и соавт. (2020) [13] о развитии у 18-летней девушки яркой клинической картины, типичной для подострого тиреоидита, через 15 дней после SARS CoV-2 позитивного-орофарингеального мазка, взятого по поводу симптоматики нетяжелого COVID-19, от которого девушка выздоровела в течение нескольких дней. Помимо типичной клинической картины, факт ТТГ-независимого тиреотоксикоза был подтвержден высоким уровнем св. T4 и T3, подавленным ТТГ, типичными маркерами воспаления и лейкоцитозом, имелось гипоэхогенное диффузное двустороннее поражение ЩЖ при ультразвуковом исследовании. Преднизон дал отчетливый эффект через 48 ч (положительный тест Крайля). Функция ЩЖ восстановилась, а маркеры воспаления нормализовались через 1,5 месяца.

COVID-19 и дисфункция щитовидной железы

Ключевую роль в развитии заболеваний ЩЖ имеют нарушения в функционировании гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, в том числе и нарушения в биосинтезе гормонов ЩЖ, связанные с различными средовыми и/или генетическими факторами. Патология ЩЖ многогранна благодаря своим этиопатологическим механизмам.

Аутоиммунные заболевания ЩЖ (АИЗЩЖ) — это в первую очередь нарушение иммунорегуляции в сочетании с органической дисфункцией, являющейся следствием антигенспецифической атаки, дополняемой недостаточной супрессией (и, следовательно, активацией) лимфоцитов, действие которых направлено на антигены на определенных клетках-мишенях, т. e. тироцитах, а также в сочетании с выработкой различных цитокинов (например, интерферона гамма (ИФН-γ)), воздействующих на клетки-мишени с близкого расстояния. Нарушение иммунологической толерантности лежит в основе формирования АИЗЩЖ, в т. ч. в составе аутоиммунных полигландулярных синдромов [14].

Вирусный или микробный антиген, обладающий сходством с аутоантигеном (молекулярная мимикрия), способен запускать выработку аутоантител, которые вступают в перекрестную реакцию с аутоантигеном, после чего иммунный ответ вступает в реакцию с соответствующими структурами аутологичных клеток. Многими исследователями высказываются предположения, что АИЗЩЖ «вероятно, провоцируется каким-то внешним фактором, например, инфекцией, и этот фактор запускает экспрессию тироцитами HLA-DR, которая и приводит к их развитию», тем не менее сторонники данной теории признают и дополнительную необходимость в нарушении функционирования иммунной системы. Тиреоидные клетки могут вследствие цитокиновой стимуляции или комплементной атаки продуцировать некоторые другие иммуноактивные молекулы (например, простагландин-E2, ИЛ-6 и ИЛ-8), что дополнительно усиливает тироцитно-иммуноцитную сигнализацию [15].

В данное время отсутствуют какие-либо доказательства, свидетельствующие о том, что пациенты, имеющие АИЗЩЖ, более подвержены вирусным инфекциям, в т. ч. и SARS-CoV-2, и имеют более тяжелое течение COVID-19. Отдельные группы пациентов, такие как пациенты с ЭОП, получающие иммуносупрессивную терапию, возможно, имеют повышенный риск развития тяжелой коронавирусной инфекции [2].

Отмечено, что тиреостатики не увеличивают риск развития вирусной инфекции, в т. ч. и COVID-19; так же, как и отсутствуют данные о тяжелом течении коронавирусной инфекции на фоне тиреостатической терапии [2].

Нет убедительных данных в отношении увеличения частоты заболевания COVID-19 среди пациентов с неконтролируемой функцией ЩЖ. Однако предполагается, что пациенты с тиреотоксикозом могут быть подвержены более высокому риску осложнений инфекционных заболеваний [16]. В данном случае для снижения таких рисков необходим регулярный прием тиреостатиков. В ряде исследований у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом в высоких концентрациях был обнаружен цитокин — ИЛ-6, уровень которого коррелировал с увеличением количества других Т-хелперов — Th22, которые, в свою очередь, были ассоциированы с уровнем антител к тиреопероксидазе [17].

Есть единичные наблюдения увеличения потребности в тироксине после выздоровления от нетяжелой формы COVID-19 (д.м.н., проф., академик РАН Галина Афанасьевна Мельниченко, дистанционное консультирование).

Отсутствуют доказательства в отношении повышения риска развития вирусной инфекции, включая COVID-19, у пациентов после радиойодтерапии или операции на ЩЖ [2].

Структурное повреждение щитовидной ЖЕЛЕЗЫ SARS

Lan Weia, et al. (2003) [18] пытались найти любое потенциально возможное повреждение собственно ткани ЩЖ, вызванное SARS, в образцах, полученных при аутопсии 5 больных в сравнении с 10 пациентами, умершими от других причин с неповрежденной ЩЖ.

Поскольку сверхэкспрессия некоторых неструктурированных белков SARS-CoV, как было показано ранее, способна индуцировать апоптоз, эти исследователи предположили, что нефункциональные нарушения, ведущие к синдрому нетиреоидальной патологии, а непосредственное поражение железы приводит к снижению продукции тиреоидальных гормонов.

Метод терминальной дезоксинуклеотидилтрансфераз-опосредованной реакции dUTP-метки 3'-гидроксильного конца (terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end-labeling, TUNEL) был использован для идентификации клеточного апоптоза, и было показано, что фолликулярный эпителий повреждался и слоями перемещался внутрь фолликула. Данный метод выявлял множество подвергшихся апоптозу клеток, структура самого фолликула была деформирована: фолликулы становились расширенными или, наоборот, сплющенными, отсутствовали и кальцитонин-позитивные клетки. То есть как парафолликулярный, так и фолликулярный аппарат был поврежден, и апоптоз становился наиболее очевидной причиной снижения уровней гормонов. Однако сохраняющееся при этом снижение ТТГ заставляет думать о том, что первично поражалась не только ЩЖ у данных больных.

Патогенность вируса и оценка рисков

В настоящее время известно, что ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) человека является рецептором и «точкой входа» в клетку некоторых коронавирусов. Он экспрессируется в большинстве тканей, в т. ч. и в ряде органов эндокринной системы, таких как поджелудочная железа, ЩЖ, яички, яичники, надпочечники и гипофиз [19, 20].

R. Pal и  M. Banerjee (2020) [6] подчеркивают, что на сегодняшний день недостаточно знаний о возможных поражениях эндокринной системы у пациентов с COVID-19. Например, известно, что АПФ2 выполняет роль рецептора для коронавируса в пневмоците, но в свою очередь, РНК вируса определяется в плазме, что подтверждает тот факт, что вирус может взаимодействовать с АПФ2 и в других тканях [21]. Для предположения того, что эндокринная система восстановится без последствий после взаимодействия с SARS-CoV-2 через АПФ2-рецептoры, экспрессированные на ее клетках, пока нет ни клинических, ни преклинических данных.

Накопление данных о полиморфных вариантах гена, кодирующего АПФ2, его метилировании или гиперэкспрессии на поверхности Т-клеток, деметилировании/метилировании генов, регулирующих обмен цитокинов и интерферона, а также генов-регуляторов иммунного ответа (например, подозреваемых в развитии аутоиммунных тиреопатий) могло бы стать предметом исследования.

По аналогии с SARS [22] не исключено, что SARS-CoV-2 вызывает гипофизит или поражает гипоталамус за счет отека и дегенерации нейронов, тем более что случаи энцефалита при COVID-19 уже описаны. Вероятно, в ближайшем будущем перспективными станут исследования в отношении пациентов, перенесших COVID-19, по оценке риска повреждения гипоталамуса и гипофиза, следствием которого может стать развитие вторичного (центрального) гипотиреоза [23, 24].

Типичная неврологическая манифестация — нарушение обоняния — может быть объяснена экспрессией АПФ2 на ольфакторных эпителиальных клетках [25]. Ткани гипоталамуса и гипофиза также экспрессируют АПФ2 и теоретически могут стать мишенью для вируса. На аутопсии отек и дегенерация нейронов и идентификация в них SARS-генома были продемонстрированы в гипоталамусе. Биохимические доказательства вовлечения гипоталамо-гипофизарной системы при SARS обнаружены Leow et al. в 2005 г. [22]. Пережившие SARS больные (61 участник) были обследованы этой группой через 3 месяца после выздоровления и затем наблюдались периодически. У 40% был выявлен центральный гипокортицизм, и у 62,5% из них функция оси гипофиз-надпочечники нормализовалась. Из них 87,5% предъявляли типичные жалобы на слабость и постуральное головокружение. У 5% также был центральный гипотиреоз.

Предполагалось развитие у этих больных гипофизита или гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Теоретически ее косвенным признаком стала бы регистрация явлений несахарного диабета, но в настоящее время по понятным причинам проблемы гипернатриемии у лиц с тяжелым течением COVID-19 рассматриваются в контексте влияния пирексии, а случаев развития несахарного диабета после выздоровления от COVID-19 не описано. Можно предполагать, что снижение адаптационных резервов за счет гипоталамо-гипофизарной дисфункции (возможно, вследствие энцефалита), гипофизита, создаст в клиническом отношении модель сочетания первичного гипотиреоза (транзиторного, деструктивного, в том числе с транзиторной тиреотоксической фазой аутоиммунного) c центральным гипокортицизмом. Их сочетание может объяснять длительный период реконвалесценции и формирование неспецифических эндокринных симптомов и синдромов при выздоровлении, которые имели место при так называемом post-SARS-sickness syndrome.

Надпочечниковая недостаточность как следствие перенесенного COVID-19

Высказывается гипотеза, что некоторые аминокислотные последовательности вирусов SARS-CoV, как и вируса гриппа, имеют молекулярное сходство с АКТГ, и так называемая «иммуноинвазивная стратегия» вируса реализуется благодаря этому сходству в снижении выброса кортизола в ответ на стресс в организме подвергшегося инфекционной атаке человека. Кроме того, антитела к вирусу приобретают и способность перекрестно инактивировать адренокортикотропный гормон (АКТГ) [26]. Большинство белков SARS-CoV-2 имеют 95–100% гомологию с белками молекулы SARS-CoV, что позволяет допустить способность SARS-CoV-2 включать те же механизмы молекулярной мимикрии [27], и больной с тяжелой формой COVID-19 может быть в группе риска так называемой «глюкокортикоидной недостаточности критически тяжелого больного».

Ситуация усугубляется для клиницистов тем, что, во-первых, сами диагностические критерии этого синдрома недостаточно проработаны, во-вторых, назначение фармакологических доз глюкокортикоидов при тяжелом течении COVID-19 в первых рекомендациях отвергалось и приветствовалось в последующих [28], следовательно, сложно оценить вклад собственно болезни и подавления большими дозами кортикостероидов надпочечников. До настоящего времени оценка результатов кратковременного назначения высоких доз глюкокортикоидов при тяжелом течении SARS вызывала вопросы, и не рекомендовалось переносить эту методику на всех больных COVID-19.

Известно, что ИЛ-1 и ИЛ-6, вырабатываемые воспалительными клетками, являются стимуляторами эндокринной системы посредством синтеза АКТГ. Данный импульс, по-видимому, проходит по гипоталамическим рецепторам, вследствие чего центральная нервная система вступает во взаимодействие с эндокринной и иммунной системами в ответ на воздействие патогенов. Более того, данная связь свидетельствует о том, что регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси цитокинами при воспалении зависит от кортикотропинвысвобождающего гормона. Однако длительная стимуляция с помощью ИЛ-6 не гарантирует устойчивого повышения уровня АКТГ. В действительности, хроническое воспаление у пациентов с АИЗ, по всей видимости, коррелирует с измененной функцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, поскольку доказано, что показатели соотношения между сывороточным кортизолом и воспалительными цитокинами (количество ИЛ-6 и фактора некроза опухоли (ФНО) может достигать уровня, в 10 раз превышающего нормальные значения) намного выше у здоровых людей, чем у пациентов с ревматоидным артритом. Предполагается также, что относительная недостаточность надпочечников у таких пациентов может быть обусловлена нарушениями функционирования печени при метаболизме стероидных гормонов. На самом деле, стимуляция основного фермента, задействованного в синтезе, — 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-ГСД) 1 типа — в значительной степени осуществляется ФНО и другими провоспалительными цитокинами. Преобразование в активизированный гормон происходит в различных органах, но преимущественно — в печени. Индукция 11β-ГСД и обусловленное ею увеличение концентрации активных гормонов могут провоцировать отрицательную обратную реакцию и, следовательно, дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Как и у других циркулирующих регуляторных молекул, уровень кортизола подчиняется циркадному ритму, достигая пика ранним утром, а нижней точки — поздно вечером. Кортизол регулирует уровни нескольких циркулирующих в крови провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ФНО-a и ИФН-γ. Кроме того, он влияет на активность и жизнеспособность клеток иммунной системы. Глюкокортикоиды также угнетают фагоцитоз антигенов и их последующую элиминацию макрофагами. Они угнетают как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ, поддерживая баланс про- и противовоспалительных реакций, и вызывают инволюцию лимфоидных органов. Кортизол угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, подавляет активность лимфоцитов, тормозя их созревание и дифференцировку, стимулируя апоптоз. За счет иммуносупрессивного эффекта глюкокортикоиды снижают количество и активность воспалительных клеток, особенно тканевых макрофагов, и ограничивают их способность реагировать на поступающие антигены. Подавление активности иммунных клеток нарушает их дегрануляцию и высвобождение разрушающих ткани ферментов (матриксных металлопротеиназ, протеаз, нуклеаз и др.), хемоаттрактантов, адгезивных молекул [29].

Несмотря на вышеизложенное, при оценке результатов лечения 31 больного с COVID-19 не удалось доказать, что терапия кортикостероидами ускоряет выведение вируса, уменьшает сроки госпитализации или продолжительность симптомов [28]. Продолжается рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности глюкокортикоидов при COVID-19 (NCT04273321).

Разумеется, люди c надпочечниковой недостаточностью, первичной или вторичной, а также длительно получавшие глюкокортикостероиды находятся в группе риска инфекций дыхательных путей и должны продолжать терапию глюкокортикоидами в период пандемии с увеличением дозы в случае присоединения болезни по общим правилам «дней болезни» этих больных, во избежание адреналового криза.

моноклональные антитела — адаптация к новой терапии

Еще одной важной составляющей частью адаптации эндокринной системы к перенесенной инфекции COVID-19 может стать адаптация к одному из наиболее эффективных методов ее лечения — использованию моноклональных антител.

К счастью для эндокринологов, моноклональное антитело, эффективно позволяющее блокировать цитокиновый шторм (важное звено возможного фатального прогноза при СОVID-19; Тоцилизумаб — моноклональное антитело против ИЛ-6, экспрессирующегося на адипоцитах, фибробластах и макрофагах, что приводит к формированию ЭОП), уже разрешено для лечения офтальмопатии FDA [30, 31], и, таким образом, проводя данную терапию, мы не должны рассматривать ее с позиций негативных влияний на эндокринную систему.

ИЛ-6 представляет собой провоспалительный цитокин, вырабатываемый различными типами клеток, включая Т- и В-лимфоциты, моноциты и фибробласты. Он участвует в различных физиологических процессах, таких как активация Т-клеток, индукция секреции иммуноглобулина, индукция синтеза печеночно-фазовых белков в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 присутствует в высоких концентрациях у пациентов с ЭОП и играет важную роль в патогенезе заболевания. Особое значение В- и Т-лимфоциты имеют на ранних этапах развития ЭОП. Предполагается, что дальнейшее прогрессирование заболевания включает привлечение Т-клеток в орбиту для участия в ответной иммунной активации и усиления В-клеточных ответов, что, в свою очередь, приводит к воспалительным процессам, таким как продуцирование цитокинов (включая ИЛ-6) и простагландинов, в результате чего происходит ремоделирование мягких тканей глазницы, характерное для ЭОП.

Тоцилизумаб является биологическим агентом, который успешно применяется и при других АИЗ, например, при ревматоидном артрите. Некоторые исследования [30] продемонстрировали эффективность Тоцилизумаба при лечении пациентов с активной ЭОП средней и тяжелой степени тяжести, но нет четких рекомендаций относительно его применения [32].

Если, используя так называемые ингибиторы иммунного ответа, мы вынуждены считаться с потенциальными негативными влияниями на эндокринную систему, то при применении Тоцилизумаба мы, скорее, поражены патофизиологическому сходству (участие ИЛ-6) в развитии столь клинически несхожих проявлений, как ЭОП, цитокиновый шторм (по сути гиперергическая реакция иммунной системы), и у нас мало аналогов подобной реакции и данных о ее предикторах.

Заключение

Заболевания эндокринной системы (сахарный диабет, тиреопатии, аутоиммунные полигландулярные синдромы, надпочечниковая недостаточность, ЭОП и т.д.), в развитии которых важную роль играют нарушения иммунного ответа, относятся к числу наиболее тяжелых хронических болезней человека.

Важнейшим вызовом сегодняшнего дня стала новая инфекция COVID-19. Клинические особенности ее течения, вероятные осложнения, внедряемые и апробируемые схемы лечения, плейотропные и нежелательные эффекты различных лекарственных препаратов, длительность реабилитации пациентов — все это исключительно важно для пациентов с эндокринной патологией, в т. ч. аутоиммунного генеза. Кроме того, существует и очевидная возможность провоцирующего действия COVID-19 на развитие и прогрессирование эндокринопатий.

Изучение механизмов влияния COVID-19 на эндокринную систему в настоящее время находится «на старте». Накопление опыта, его анализ, проведение научных исследований — все это в самой ближайшей перспективе. Результаты таких исследований будут исключительно важны с учетом широкой распространенности и высокой заболеваемости, инвалидизирующих осложнений целого ряда заболеваний органов эндокринной системы. Первые обобщения и гипотезы о возможных механизмах влияния коронавирусной инфекции на эндокринную систему представлены в данном обзоре литературы.

Список литературы

1. Kaiser UB, Mirmira RG, Stewart PM. Our response to COVID-19 as endocrinologists and diabetologists. J Clin Endocr Metab. 2020;105(5):dgaa148. Doi: 10.1210/clinem/dgaa148.

2. Boelaert K, Visser WE, Taylor PN, et al. Endocrinology in the time of COVID-19: management of hyper- and hypo- thyroidism. Eur J Endocrinol. 2020;183(1):G33–G39. Doi: 10.1530/EJE-20-0445.

3. Мокрышева Н.Г., Галстян Г.Р., Киржаков М.А., и др. Пандемия COVID-19 и эндокринопатии // Проблемы эндокринологии. — 2020. — Т.66. — №1. [Mokrysheva NG, Galstyan GR, Kirzhakov MA, et al. Pandemiya COVID-19 i endokrinopatii. Problemy endokrinologii. 2020;66(1). (In Russ).]

4. Сборник методических рекомендаций, алгоритмов действий медицинских работников на различных этапах оказания помощи, чек-листов и типовых документов, разработанных на период наличия и угрозы дальнейшего распространения новой коронавирусной инфекции в Санкт-Петербурге. Версия 1,0 от 17.04.2020. — СПб.; 2020. — 157 c. [доступ от 21.03.2012]. [Sbornik metodicheskikh rekomendatsii, algoritmov deistvii meditsinskikh rabotnikov na razlichnykh etapakh okazaniya pomoshchi, chek-listov i tipovykh dokumentov, razrabotannykh na period nalichiya i ugrozy dal'neishego rasprostraneniya novoi koronavirusnoi infektsii v Sankt-Peterburge. Version 1,0 dated 17.04.2020. St. Petersburg; 2020. 157 p. (In Russ).] Доступ по ссылке http://docs.cntd.ru/document/564778217.

5. Vrachimis A, Iacovou I, Giannoula E, Giovanella L. Endocrinology in the time of COVID-19: management of thyroid nodules and cancer. Eur J Endocrinol. 2020;183(1):G41–G48. Doi: 10.1530/EJE-20-0269.

6. Pal R, Banerjee M. COVID 19 and the endocrine system: exploring the unexplored. J Endocrinol Invest. 2020;43(7):1027–1031. Doi: 10.1007/s40618-020-01276-8.

7. Perez-Moreiras JV, Gomez-Reino JJ, Maneiro JR, et al. Efficacy of Tocilizumab in patients with moderate-to-severe corticosteroid-resistant graves orbitopathy: a randomized clinical trial. Am J Ophthalmol. 2018;195:181–190. Doi: 10.1016/j.ajo.2018.07.038.

8. Desailloud R, Hober D. Viruses and thyroiditis: an update. Virol J. 2009;6:5. Doi: 10.1186/1743-422X-6-5.

9. Трошина Е.А., Ванушко В.Э. Заболевания щитовидной железы. Аутоиммунные полигландулярные синдромы. Глава 2. В кн.: Персонализированая эндокринология в клинических примерах. / Под ред. И.И. Дедова. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. — С. 9–84. [Troshina EA, Vanushko VE. Zabolevaniya shchitovidnoi zhelezy. Autoimmunnye poliglandulyarnye sindromy. Part 2. In: Personalizirovanaya endokrinologiya v klinicheskikh primerakh. Ed by I.I. Dedov. Mossow: GEOTAR-Media; 2018. p. 9–84. (In Russ).]

10. De Jongh FE, Jobsis AC, Elte JW. Thyroid morphology in lethal non-thyroidal illness: a post-mortem study. Eur J Endocrinol. 2001;144(3):221–226. Doi: 10.1530/eje.0.1440221.

11. Wei L, Sun S, Xu C, et al. Pathology of the thyroid in severe acute respiratory syndrome. Hum Pathol. 2007;38(1):95–102. Doi: 10.1016/j.humpath.2006.06.011.

12. Fliers E, Bianco AC, Langouche L, Boelen A. Thyroid function in critically ill patients. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(10):816–825. Doi: 10.1016/S2213-8587(15)00225-9.

13. Brancatella A, Ricci D, Viola N, et al. Subacute thyroiditis after SARS-CoV-2 infection. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):dgaa276. Doi: 10.1210/clinem/dgaa276.

14. Здор В.В., Маркелова Е.В., Гельцер Б.И. Новые участники нарушения толерантности к антигенам щитовидной железы: к концепции иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Медицинская иммунология. — 2016. — Т.18. — №3. — С. 209–220. [Zdor VV, Markelova EV, Gel'tser BI. Novye uchastniki narusheniya tolerantnosti k antigenam shchitovidnoi zhelezy: k kontseptsii immunopatogeneza autoimmunnykh zabolevanii shchitovidnoi zhelezy. Meditsinskaya immunologiya. 2016;18(3):209–220. (In Russ).]

15. Dong YH, Fu DG. Autoimmune thyroid disease: mechanism, genetics and current knowledge. Eur Rev Med Pharmacol Sc. 2014;18(23):3611–3618.

16. De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet. 2016;388(10047):906–918. Doi: 10.1016/S0140-6736(16)00278-6.

17. Nielsen CH, Bendtzen K. Immunoregulation by naturally occurring and disease-associated autoantibodies: binding to cytokines and their role in regulation of T-cell responses. Adv Exp Med Biol. 2012;750:116–132. Doi: 10.1007/978-1-4614-3461-0_9.

18. Wei L, Sun S, Xu CH, et al. Pathology of the thyroid in severe acute respiratory syndrome. Hum Pathol. 2007;38(1):95–102. Doi: 10.1016/j.humpath.2006.06.011.

19. Liu F, Long X, Zou W, et al. Highly ACE2 expression in pancreas may cause pancreas damage after SARS-CoV-2 infection. medRxiv 2020.02.28.20029181 [Internet] [cited 2020 Apr 1]. Available from: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.28.20029181v1. Doi: 10.1101/2020.02.28.20029181.

20. Li W, Zhang B, Lu J, et al. The characteristics of household transmission of COVID-19. J Clin Infect Dis. 2020:ciaa450. Doi: 10.1093/cid/ciaa450.

21. Chang L, Yan Y, Wang L. Coronavirus disease 2019: coronaviruses and blood safety. Transfus Med Rev. 2020;34(2):75–80. Doi: 10.1016/j.tmrv.2020.02.003.

22. Leow MK, Kwek DS, Ng AW, et al. Hypocortisolism in survivors of severe acute respiratory syndrome (SARS). Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(2):197–202. Doi: 10.1111/j.1365-2265.2005.02325.x.

23. Gu J, Gong E, Zhang B, et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med 2005;202(3):415–424. Doi: 10.1084/jem.20050828.

24. Wei L, Sun S, Zhang J, et al. Endocrine cells of the adenohypophysis in severe acute respiratory syndrome (SARS). Biochem Cell Biol. 2010;88(4):723–730. Doi: 10.1139/O10-022.

25. Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C, et al. Non-neural expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory epithelium suggests mechanisms underlying anosmia in COVID-19 patients. bioRxiv 2020.03.25.009084 [Internet] [cited 2020 Apr 2]. Available from: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.25.009084v4. Doi: 10.1101/2020.03.25.009084.

26. Wheatland R. Molecular mimicry of ACTH in SARS—implications for corticosteroid treatment and prophylaxis. Med Hypotheses. 2004;63(5):855–862. Doi: 10.1016/j.mehy.2004.04.009.

27. Xu J, Zhao S, Teng T, et al. Systematic comparison of two animal-to-human transmitted human coronaviruses: SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Viruses. 2020;12(2):244. Doi: 10.3390/v12020244.

28. Zha L, Li S, Pan L, et al. Corticosteroid treatment of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Med J Aust. 2020;212(9):416–420. Doi: 10.5694/mja2.50577.

29. Трошина Е.А., Никонова Т.В., Свитич О.А. Аутоиммунный полигландулярный синдром взрослых. / Под ред. И.И. Дедова, Е.А. Трошиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. — 264 с. [Troshina EA, Nikonova TV, Svitich OA. Autoimmunnyi poliglandulyarnyi sindrom vzroslykh. Ed by I.I. Dedov, E.A. Troshina. Moscow: GEOTAR-Media; 2019. 264 p. (In Russ).]

30. Hamed Azzam S, Kang S, Salvi M, et al. Tocilizumab for thyroid eye disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;11(11):CD012984. Doi: 10.1002/14651858.CD012984.pub2.

31. Imblum BA, Baloch ZW, Fraker D, et al. Pembrolizumab-induced thyroiditis. Endocr Pathol. 2019;30(2):163–167. Doi: 10.1007/s12022-019-9579-2.

32. Трошина Е.А., Сенюшкина Е.С. Вклад центральных регуляторов иммунного ответа в развитие заболеваний щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. — 2019. — Т.65. — №6. — C. 458–465. [Troshina EA, Senyushkina ES. The value of central regulators of the immune response in the development of autoimmune thyroid diseases. Problemy endokrinologii. 2019;65(6):458–465. (In Russ).] Doi: 10.14341/probl10304.


Об авторах

Екатерина Анатольевна Трошина
«Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России
Россия

Трошина Екатерина Анатольевна, д.м.н., член-корр. РАН, профессор; eLibrary SPIN: 8821-8990; 

Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11



Галина Афанасьевна Мельниченко
«Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России
Россия

Мельниченко Галина Афанасьевна, д.м.н., профессор, академик РАН; eLibrary SPIN: 8615-0038 

Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11



Евгения Семёновна Сенюшкина
«Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России
Россия

Сенюшкина Евгения Семеновна, научный сотрудник; eLibrary SPIN: 4250-5123 

Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11



Наталья Георгиевна Мокрышева
«Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России
Россия

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор; eLibrary SPIN: 5624-3875 

Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11



Дополнительные файлы

Для цитирования:


Трошина Е.А., Мельниченко Г.А., Сенюшкина Е.С., Мокрышева Н.Г. Адаптация гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем к новому инфекционному заболеванию — COVID-19 в условиях развития COVID-19-пневмонии и/или цитокинового шторма. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2020;16(1):21-27. https://doi.org/10.14341/ket12461

For citation:


Troshina E.A., Melnichenko G.A., Senyushkina E.S., Mokrysheva N.G. Adaptation of the hypothalamo-pituitary-thyroid and hypothalamo-pituitary-adrenal systems to a new infectious disease - COVID-19 in the development of COVID-19 pneumonia and/or cytokine storm. Clinical and experimental thyroidology. 2020;16(1):21-27. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/ket12461

Просмотров: 6223


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-5472 (Print)
ISSN 2310-3787 (Online)