А был ли мальчик?

Редакция журнала «Клиническая и экспериментальная тиреоидология» решила создать новую рубрику – «Работа над ошибками» - и поручила мне провести анализ текста статьи «Показатели функции щитовидной железы у женщин фертильного возраста из казахстанской части Приаралья», опубликованной в этом же номере.

Необходимость такой рубрики диктуется тем очевидным фактом, что редакция постоянно получает от авторов рукописи неадекватного качества. Некоторые из них настолько отходят от стандартов журнала, что быстро летят в «корзину». Другие же имеют серьезные огрехи в методологии, анализе или обсуждении полученных результатов. Но их можно потенциально довести до приемлемого уровня, хотя, подчас, изначальные ошибки в дизайне исследования делает это крайне затруднительным.

Тут надо отметить, что все статьи для рецензии в нашем журнале направляются на отзыв в обезличенном виде, т.е. из них удаляется вся информация, которая могла бы дать сведения о личности авторов и месте их работы. Это хорошая практика, позволяющая в существенной степени снизить личностный фактор при рецензировании. 

            Впервые рецензируемая статья попала мне на отзыв в 2018 г. Уже при прочтении резюме я обратил внимание на крайне высокую частоту манифестного (МГ) и субклинического гипотиреоза (СГ) в зонах Приаралья, которая у женщин репродуктивного возраста достигала соответственно 12,92% и 17,47%. Хуже того, эти результаты никак не вытекали из представленных в рукописи данных. Авторы также не представили используемые ими критерии диагностики СГ и МГ, равно как и референсные показатели для ТТГ и св. Т₄. Во многих таблицах были представлены довольно несуразные данные, и вообще создавалось впечатление, что авторы работы довольно слабо разбирались в существе изучаемой ими проблемы. В своем первом отзыве я указал на то, что статья содержит статистически недостоверные данные и, посему, в публикации ее в журнале следует отказать. Одновременно я высказал пожелание авторам заново пересчитать все исходные данные в соответствии с общепринятыми критериями диагностики МГ и СГ и капитально переработать всю рукопись, отметив, что «это будет уже совершенно иная научная работа».

            К моему удивлению год спустя я вновь получил уже переработанную статью для новой рецензии. В обновленном варианте авторы выполнили рекомендации рецензента, а именно – провели качественный статистический анализ данных и представили уже вполне достоверную информацию о функциональном состоянии щитовидной железы у женщин в Приаральской зоне. Те есть, это действительно была «совершенно иная научная работа».

Авторы выделили три группы обследуемых в зависимости от места проживания, проанализировали результаты содержания в крови ТТГ, свободного тироксина (св.Т₄) и антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и определи возможную распространенность субклинического (СГ) и манифестного гипотиреоза (МГ) в разных группах и при различных уровнях отсечки (cut-off levels) концентрации ТТГ и св. Т₄. По моему мнению эти новые данные вполне достоверны и в существенной мере уникальны.

Но тут уже возникли сомнения в концептуальной части этой работы, которые просматривались с самого начала, но не были затронуты мной в первой рецензии.

Авторы исходят из гипотезы, что «щитовидная железа реагирует на изменения окружающей среды и играет важную роль в адаптации к неблагоприятным воздействиям». При этом в «экологически неблагополучной» зоне Приаралья «не исключается возможность формирования зобной эндемии» за счет влияния «ксенобиотиков» и «различных химических агентов».

По данным авторов «если оценивать ТТГ более 5,0 мкМЕ/мл и свТ₄. в референсном диапазоне, то распространенность субклинического гипотиреоза (СГ) составляет: 6,9%; 7,8%; 5,5%, соответственно. При показателях ТТГ ≥ 10,0мкМЕ/мл и свТ₄ в диапазоне от 10 до 23,2 пмоль/л частота СГ составляет 0,2%; 0,9%, 0,2% в изучаемых зонах». Сходная динамика была выявлена и для МГ. Но, не имея данных контрольной группы из условно «экологически чистых» территорий, в которой исследование было бы проведено по сходной методике и с использованием тех же самых аналитических тестов, эти данные ни о чем сами по себе не говорят.

Отсутствие контрольной группы - это основной недостаток исследования, который уже невозможно устранить. Впрочем, авторы попытались сравнить собственные данные с результатами сходных исследований в других районах Казахстана и России и нашли их сопоставимыми. Но без контрольной группы все равно невозможно получить ответа на главный вопрос данного исследования: влияют ли «экологические факторы» на функциональное состояние щитовидной железы?

И тут вновь возникает сакраментальный вопрос «А был ли мальчик?»[1]. Я неоднократно уже вступал в дискуссию на актуальную некогда в России тему «экопатогенов» (к чести авторов, этот термин в статье не используется), но вновь хочу озвучить свою позицию в этом научном споре местного значения.

Начну с того, что в Казахстане благодаря эффективной программе йодирования соли уже довольно давно достигнуто адекватное обеспечение питания населения йодом. В разделе «Обсуждение основного результаты исследования», авторы приводят сведения о том, что по данным на 2015 г. медианная концентрация йода в моче (мКЙМ) у детей Актюбинской области составляла 128 мкг/л, у небеременных женщин в возрасте 15-49 лет- 209 мкг/л. В Южно- Казахстанской области мКЙМу детей 6-59 месяцев составляла 154,2 мкг/л. Таким образом, главный «экологический фактор» - йодный дефицит – практически не мог оказать влияния на функциональное состояние щитовидной железы у обследованной группы женщин. 

               В разделе «Обоснование» авторы описывают весьма трагическую картину экологического бедствия в зоне Приаралья. По их мнению, нарушения функции щитовидной железы в этой зоне могут возникать «за счет повышенного содержания ксенобиотиков в окружающей среде. Повышенная концентрация в окружающей среде различных химических агентов, обладающих зобогенными свойствами, при высокой техногенной нагрузке приводит к нарушениям микроэлементного обмена». Однако никаких сведений о природе эти «ксенобиотиков» и «различных химических агентов», якобы обладающих «зобогенными свойствами», авторы не приводят. Нет ни их наименований, ни содержания в окружающей среде или биологических жидкостях. В своем ответе в редакцию за замечание рецензента авторы пишут: «Мы не приводим [данных] о количественном содержании "загрязняющих веществ" так как это не входило в задачу исследования, как и сравнительный анализ с контрольной группой». Но, как мы видим, игнорирование этих задач привело к тому, что полученные данные, какими бы надежными и уникальными они не были, фактически стало невозможно интерпретировать.

Написанное выше не следует истолковывать в том смысле, что я в принципе скептически отношусь к той идее, что определенные «химические агенты» могут оказывать негативное влияние на эндокринную систему в целом и на щитовидную железы в частности. Более того, в последнее время, я бы сказал, интерес к проблеме эндокринных дизраптеров (endocrine disrupters) возрос из-за всеобщей озабоченности безопасностью окружающей нас природной среды и увеличения спроса на экологически чистые продукты.  Например, недавно было установлено, что повышенная концентрация нитратов в питьевой воде могла повлиять на заболеваемость раком щитовидной железы у детей после Чернобыльской аварии [1]. В большом национальном обследовании, проведенном в США в 2011-2012 г., не было выявлено зависимости между содержание в крови селена, цинка, меди и функциональными показателями щитовидной железы [2]. В то же время по данным мета-анализа 8 оригинальных исследований была определена зависимость между этими микроэлементами и раком щитовидной железы [3].

Наиболее типичным из известных гойтрогенов является глюкозинолат, который метаболизируется в тиоцианат, тормозящий синтез гормонов щитовидной железы. Этим веществом богаты капуста обычная, брюссельская и цветная; брокколи, турнепс и нечастый в России овощ бок-чой. Все они относятся к семейству крестоцветных (Brassica) и считаются полезными для здоровья. Однако частое их поедание в большом количестве может вызвать или усилить уже существующий гипотиреоз. Известно редкое наблюдение 88-летней китаянки, у которой микседематозная кома развилась после ежедневного поедания 1–1,5 кг сырого бок-чой с целью компенсации диабета. А вот продукты из сои (соевое молоко и соус, тофу и мисо) содержат изофлавоноиды, тормозящие активность пероксидазы в щитовидной железе. Впрочем, при рациональном потреблении и капусты, и сои в условиях адекватной йодной обеспеченности увеличение риска гипотиреоза считают незначительным [4].

Перечень веществ, с доказанным зобогенным действием, не является секретом. Этому вопросу посвящено немало исследований. Однако надо понимать, что эффект гойтрогенов на функциональное состояние щитовидной железы (вне каких-то чрезвычайных ситуаций) достаточно слабый и чтобы его уловить нужны чувствительные методики и специальные методические подходы. И уже совершенно не годится исследовать воздействие неопознанных химических агентов в неизвестных концентрациях. Как говорил Конфуций: «Трудно найти в тёмной комнате чёрную кошку… особенно, если её там нет!“[2]

[1] А был ли мальчик? — устойчивое выражение русского языка, означающее сомнение говорящего в самом факте существования предмета обсуждения. Восходит к цитате из романа Горького «Жизнь Клима Самгина»: «Да — был ли мальчик-то, может, мальчика-то и не было?».https://ru.wikipedia.org/wiki/А_был_ли_мальчик%3F

[2] Источник: https://ru.citaty.net/tsitaty/640977-konfutsii-trudno-naiti-v-tiomnoi-komnate-chiornuiu-koshku-osoben/