Новая инфекция SARS-Cov-2 – возможный триггер аутоиммунных заболеваний щитовидной железы

ОБОСНОВАНИЕ. В период продолжающейся пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) отмечается рост заболеваемости различными аутоиммунными патологиями, в связи с чем изучение аутоиммунных расстройств, ассоциированных с COVID-19, является интригующей и актуальной проблемой мирового здравоохранения. Особое внимание к потенциальной взаимосвязи коронавирусной инфекции и аутоиммунных заболеваний (АИЗ) привлекает положительный терапевтический эффект лечения тяжелых форм COVID-19 лекарственными препаратами, используемыми в терапии ревматологических заболеваний, учитывая присутствие стойких иммунных реакций в патогенезе обоих патологических состояний.
Результаты проведенного исследования могут стать отправной точкой в понимании механизмов срыва иммунологической толерантности и развития АИЗ щитовидной железы (ЩЖ) у лиц, перенесших COVID-19.
ЦЕЛЬ. Оценить риски развития АИЗ ЩЖ при сравнительном анализе тиреоидного профиля (исследование уровней ТТГ, Т3св. и Т4св., АТ-ТПО, АТ-рецТТГ) в остром периоде болезни и после перенесенной COVID-19, а также исследовать влияние проводимой терапии в остром периоде коронавирусной болезни на возможное развитие АИЗ ЩЖ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В данное наблюдательное, проспективное, сравнительное исследование были включены пациенты, госпитализированные в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с клинико-лабораторной картиной COVID-19 и двусторонней полисегментарной вирусной пневмонией (n=41). Пациенты с COVID-19 были разделены на две подгруппы: 1 подгруппа представлена пациентами, которые получали терапию тоцилизумабом (n=10) в остром периоде, 2 подгруппа – симптоматическую терапию COVID-19 (n=31).
Для оценки функционального статуса щитовидной железы (ЩЖ) проводилось определение тиреотропного гормона (ТТГ), свободного трийодтиронина (Т3св), свободного тироксина (Т4св), антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и антител к рецептору ТТГ (АТ-рецТТГ), оценка тиреоидного профиля проводилась как в остром периоде болезни, так и через 6 месяцев после выздоровления.
Также были определены концентрации 27 сигнальных молекул в сыворотке крови с помощью технологии проточного мультиплекcного иммуноанализа с использованием набора Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay (каталожный номер #M500KCAF0Y) цитокинов и хемокинов, как в остром периоде болезни, так и через 6 месяцев после выздоровления: интерлейкины-1b, -1ra, -2, 4-10, -12, -13, -15, -17 (IL-1b, IL-1ra, IL-2, IL- 4-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17), эотаксин (Eotaxin), фактор роста фибробластов (FGF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), интерферон-гамма (IFN-g), ИФНγ-индуцируемый белок 10 (IP-10), моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1), также известный как моноцитарный хемотаксический и активирующий фактор (MCAF), макрофагальный белок воспаления-1 (MIP-1a и -1b), фактор роста тромбоцитов BB (PDGF-bb), хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации (RANTES, от англ. Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).
При опросе все пациенты с COVID-19 отрицали наличие у них заболеваний ЩЖ, при пальпации ЩЖ узловые образования определялись у 5% пациентов, пациентам были даны соответствующие рекомендации.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Манифестный гипотиреоз в исходе АИТ выявлен у 2,4% пациентов, субклинический – у 7,3% пациентов через полгода от дебюта коронавирусной инфекции, также выявлен рост АТ к ТПО через полгода после выздоровления от коронавирусной инфекции (р = 0,023 – критерий Вилкоксона). В группе пациентов с ростом АТ к ТПО после перенесенной COVID-19 получены статистически значимо высокие уровни IFN-g (р = 0,007), Eotaxin (р = 0,008), критерий Манна-Уитни). Выявлен рост АТ к рецТТГ в группе пациентов с тяжелым течением COVID-19, не получавших патогенетическую терапию тоцилизумабом в остром периоде болезни (р = 0,046 – критерий Манна-Уитни).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Результаты нашего исследования и научные работы иностранных коллег демонстрируют потенциальные риски развития АИЗ ЩЖ после перенесенной коронавирусной инфекции. Выявлена тесная взаимосвязь изменений тиреоидного профиля и гиперактивации иммунной системы с гиперпродукцией провоспалительных интерлейкинов при COVID-19. Подтверждением данного утверждения являются выявленные манифестный и субклинический гипотиреоз в исходе АИТ, а также рост АТ к ТПО в данной группе пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции (р = 0,023 – критерий Вилкоксона) с одновременным сохраняющимся повышением некоторых провоспалительных цитокинов в динамике, определяемых при АИЗ ЩЖ.
В пользу подтверждения гипотезы о повреждении ткани ЩЖ провоспалительными цитокинами при COVID-19, а также гипотезы, предполагающей протективный эффект в отношении развития АИЗ ЩЖ при назначении патогенетической терапии рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к человеческому рецептору IL-6 (тоцилизумаба) в остром периоде болезни, свидетельствуют рост АТ к рецТТГ у пациентов с тяжелым течением COVID-19, не получавших тоцилизумабом в остром периоде (р = 0,046 – критерий Манна-Уитни), и дельта снижения провоспалительных интерлейкинов у пациентов, получавших тоцилизумаб (ΔIL-7 (р = 0,039), ΔIL-8 (р = 0,006), ΔG-CSF (р = 0,046), ΔIP-10 (р = <0,001), ΔMCP-1(MCAF) (р = <0,001), ΔMIP-1a (р = 0,042), ΔVEGF (р = 0,039) – критерий Манна-Уитни). Результаты данного исследования демонстрируют важность настороженности клиницистов в отношении развития АИЗ ЩЖ, ассоциированных с COVID-19.

1. E. Botello-Hernandez, A. Castillo-González, and L. Fernández-Garza, “Síndrome de Guillain-Barré Asociado Con SARSCoV-2,” Rev. Ecuatoriana Neurol., vol. 29, no. 2, pp. 16–17, 2020, doi: 10.46997/revecuatneurol29200016.

2. G. Lazarian et al., “Autoimmune haemolytic anaemia associated with COVID-19 infection,” Br. J. Haematol., vol. 190, no. 1, pp. 29–31, 2020, doi: 10.1111/bjh.16794.

3. N. Shahrizaila, H. C. Lehmann, and S. Kuwabara, “Guillain-Barré syndrome,” Lancet, vol. 397, no. 10280, pp. 1214–1228, 2021, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00517-1.

4. A. Harris and M. Al Mushref, “Graves’ Thyrotoxicosis Following SARS-CoV-2 Infection,” AACE Clin. Case Reports, vol. 7, no. 1, pp. 14–16, 2021, doi: 10.1016/j.aace.2020.12.005.

5. M. Mateu-Salat, E. Urgell, and A. Chico, “SARS-COV-2 as a trigger for autoimmune disease: report of two cases of Graves’ disease after COVID-19,” J. Endocrinol. Invest., vol. 43, no. 10, pp. 1527–1528, 2020, doi: 10.1007/s40618-020-01366-7.

6. W. Chen, Y. Tian, Z. Li, J. Zhu, T. Wei, and J. Lei, “Potential Interaction between SARS-CoV-2 and Thyroid: A Review,” Endocrinol. (United States), vol. 162, no. 3, pp. 1–13, 2021, doi: 10.1210/endocr/bqab004.

7. Z. Reyes-Castillo, E. Valdés-Miramontes, M. Llamas-Covarrubias, and J. F. Muñoz-Valle, “Troublesome friends within us: the role of gut microbiota on rheumatoid arthritis etiopathogenesis and its clinical and therapeutic relevance,” Clin. Exp. Med., vol. 21, no. 1, 2021, doi: 10.1007/s10238-020-00647-y.

8. P. Anand, A. Puranik, M. Aravamudan, A. J. Venkatakrishnan, and V. Soundararajan, “SARS-CoV-2 strategically mimics proteolytic activation of human ENaC,” Elife, vol. 9, pp. 1–7, 2020, doi: 10.7554/eLife.58603.

9. A. Marino Gammazza et al., “Human molecular chaperones share with SARS-CoV-2 antigenic epitopes potentially capable of eliciting autoimmunity against endothelial cells: possible role of molecular mimicry in COVID-19,” Cell Stress Chaperones, vol. 25, no. 5, pp. 737–741, 2020, doi: 10.1007/s12192-020-01148-3.

10. G. Lucchese and A. Flöel, “SARS-CoV-2 and Guillain-Barré syndrome: molecular mimicry with human heat shock proteins as potential pathogenic mechanism,” Cell Stress Chaperones, vol. 25, no. 5, pp. 731–735, 2020, doi: 10.1007/s12192-020-01145-6.

11. D. Kanduc, “From Anti-SARS-CoV-2 Immune Responses to COVID-19 via Molecular Mimicry,” Antibodies, vol. 9, no. 3, p. 33, Jul. 2020, doi: 10.3390/antib9030033.

12. A. Kawakami et al., “CD4+ T Cell-Mediated Cytotoxicity Toward Thyrocytes: The Importance of Fas/Fas Ligand Interaction Inducing Apoptosis of Thyrocytes and the Inhibitory Effect of Thyroid-Stimulating Hormone,” Lab. Investig., vol. 80, no. 4, pp. 471–484, Apr. 2000, doi: 10.1038/labinvest.3780053.

13. C. Roura-Mir, M. Catálfamo, M. Sospedra, L. Alcalde, R. Pujol-Borrell, and D. Jaraquemada, “Single-cell analysis of intrathyroidal lymphocytes shows differential cytokine expression in Hashimoto’s and Graves’ disease,” Eur. J. Immunol., vol. 27, no. 12, pp. 3290–3302, Dec. 1997, doi: 10.1002/eji.1830271228.

14. S. Romagnani, “Lymphokine Production by Human T Cells in Disease States,” Annu. Rev. Immunol., vol. 12, no. 1, pp. 227–257, Apr. 1994, doi: 10.1146/annurev.iy.12.040194.001303.

15. P. F. Watson, A. P. Pickerill, R. Davies, and A. P. Weetman, “Analysis of cytokine gene expression in Graves’ disease and multinodular goiter.,” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 79, no. 2, pp. 355–360, Aug. 1994, doi: 10.1210/jcem.79.2.8045947.

16. R. A. Ajjan, P. F. Watson, R. S. Mcintosh, and A. P. Weetman, “Intrathyroidal cytokine gene expression in Hashimoto’s thyroiditis,” Clin. Exp. Immunol., vol. 105, no. 3, pp. 523–528, Oct. 2003, doi: 10.1046/j.1365-2249.1996.d01-784.x.

17. C. M. Dayan and G. H. Daniels, “Chronic Autoimmune Thyroiditis,” N. Engl. J. Med., vol. 335, no. 2, pp. 99–107, Jul. 1996, doi: 10.1056/NEJM199607113350206.

18. Y. HIDAKA et al., “Increased Serum Concentration of Interleukin-12 in Patients with Silent Thyroiditis and Graves’ Disease,” Thyroid, vol. 9, no. 2, pp. 149–153, Feb. 1999, doi: 10.1089/thy.1999.9.149.

19. B. Rapoport and S. M. McLachlan, “Thyroid autoimmunity,” J. Clin. Invest., vol. 108, no. 9, pp. 1253–1259, Nov. 2001, doi: 10.1172/JCI200114321.

20. M. J. Hussain et al., “Elevated serum levels of macrophagederived cytokines precede and accompany the onset of IDDM,” Diabetologia, vol. 39, no. 1, pp. 60–69, Jan. 1996, doi: 10.1007/BF00400414.

21. P. Salgame et al., “Differing lymphokine profiles of functional subsets of human CD4 and CD8 T cell clones,” Science (80-. )., vol. 254, no. 5029, pp. 279–282, Oct. 1991, doi: 10.1126/science.254.5029.279.

22. L. L. Carter and R. W. Dutton, “Type 1 and Type 2: A fundamental dichotomy for all T-cell subsets,” Curr. Opin. Immunol., vol. 8, no. 3, pp. 336–342, 1996, doi: 10.1016/S0952-7915(96)80122-1.

23. T. R. Mosmann and S. Sad, “The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more,” Immunol. Today, vol. 17, no. 3, pp. 138–146, 1996, doi: 10.1016/0167-5699(96)80606-2.

24. X. Xu et al., “Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 117, no. 20, pp. 10970–10975, 2020, doi: 10.1073/pnas.2005615117.

25. H. Satış et al., “Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19,” Cytokine, vol. 137, no. January, p. 155302, Jan. 2021, doi: 10.1016/j.cyto.2020.155302.

26. M. Vassallo et al., “Patients with Covid-19 exhibit different immunological profiles according to their clinical presentation,” Int. J. Infect. Dis., vol. 101, no. January, pp. 174–179, Dec. 2020, doi: 10.1016/j.ijid.2020.09.1438.

27. M. M. Azar, J. J. Shin, I. Kang, and M. Landry, “Diagnosis of SARSCoV-2 infection in the setting of the cytokine release syndrome,” Expert Rev. Mol. Diagn., vol. 20, no. 11, pp. 1087–1097, Nov. 2020, doi: 10.1080/14737159.2020.1830760.

28. H. Inaba and T. Aizawa, “Coronavirus Disease 2019 and the Thyroid - Progress and Perspectives,” Front. Endocrinol. (Lausanne)., vol. 12, no. June, pp. 1–10, 2021, doi: 10.3389/fendo.2021.708333.

29. L. Tee, S. Harjanto, and B. Rosario, “COVID-19 complicated by Hashimoto’s thyroiditis,” Singapore Med. J., vol. 62, no. 5, pp. 265–265, May 2021, doi: 10.11622/smedj.2020106.

30. H. Ghareebian and C. Mariash, “COVID-19-Induced Graves’ Disease,” Cureus, vol. 8, no. 2, pp. 19–21, 2022, doi: 10.7759/cureus.22260.

31. A. Lania, M. T. Sandri, M. Cellini, M. Mirani, E. Lavezzi, and G. Mazziotti, “Thyrotoxicosis in patients with COVID-19: The THYRCOV study,” Eur. J. Endocrinol., vol. 183, no. 4, pp. 381–387, 2020, doi: 10.1530/EJE-20-0335.

32. Z. Zhu, X. Lian, X. Su, W. Wu, G. A. Marraro, and Y. Zeng, “From SARS and MERS to COVID-19: A brief summary and comparison of severe acute respiratory infections caused by three highly pathogenic human coronaviruses,” Respir. Res., vol. 21, no. 1, pp. 1–14, 2020, doi: 10.1186/s12931-020-01479-w.

33. J. S. MacKenzie and D. W. Smith, “COVID-19: A novel zoonotic disease caused by a coronavirus from China: What we know and what we don’t,” Microbiol. Aust., vol. 41, no. 1, pp. 45–50, 2020, doi: 10.1071/MA20013.

34. A. S. Lauring and E. B. Hodcroft, “Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean?,” JAMA, vol. 325, no. 6, p. 529, Feb. 2021, doi: 10.1001/jama.2020.27124.

35. F. Martignano, S. Di Giorgio, G. Mattiuz, and S. G. Conticello, “Commentary on ‘Poor evidence for host-dependent regular RNA editing in the transcriptome of SARS-CoV-2’.,” J. Appl. Genet., vol. 63, no. 2, pp. 423–428, May 2022, doi: 10.1007/s13353-022-00688-x.

36. S. Weber, C. M. Ramirez, B. Weiser, H. Burger, and W. Doerfler, “SARS‐CoV‐2 worldwide replication drives rapid rise and selection of mutations across the viral genome: a time‐course study – potential challenge for vaccines and therapies,” EMBO Mol. Med., vol. 13, no. 6, pp. 1–35, 2021, doi: 10.15252/emmm.202114062.