Молекулярно-генетический профиль пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы промежуточной и высокой послеоперационной группы риска рецидива

ВВЕДЕНИЕ. В структуре дифференцированного рака щитовидной железы на группу промежуточного послеоперационного риска рецидива приходится порядка 35% всех случаев, а на высокий риск рецидива — до 10% случаев; однако оптимальная тактика ведения таких пациентов, целесообразность радиойодтерапии (РЙТ) во всех случаях и факторы ее эффективности остаются неопределенными. Несмотря на хорошую прогностическую изученность мутаций в генах BRAF, TERT, tp53, RAS, их влияние на функциональную активность натрий-йодного симпортера (НЙС), степень дифференцировки клетки и взаимосвязь с РЙТ не определены.

ЦЕЛЬ. Оценить связь между мутационным профилем первичной опухоли и клиническими исходами после РЙТ у пациентов с ДРЩЖ промежуточной/высокой группы риска; выделить гены-кандидаты, вероятно ассоциированные с неблагоприятным ответом на проводимое стандартное лечение.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В рамках пилотного поискового исследования было проведено NGS-секвенирование ДНК, полученной из парафиновых блоков первичной опухоли с верифицированным ДРЩЖ (N=28). Ретроспективно проанализированы клинико-анамнестические данные пациентов, соответствующие критериям включения. Проанализированы базы данных MEDLINE, GoogleScholar, STRING на предмет генов-кандидатов, связанных с регуляцией НЙС и неблагоприятным ответом на РЙТ; всего из 68 потенциальных генов-кандитатов в образцах выделена 51 мутация. Проведен статистический анализ на соотношение клинико-анамнестических данных и выделенного молекулярного профиля пациентов с использованием программного обеспечения Statistica v. 12 (TIBCO Software Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Медиана наблюдения составила 22,5 [16; 62] месяца. Медианная численность соматических вариантов из выбранной таргет-панели составила 4,5 [3; 8] (min 1, max 22). Наиболее частые варианты — BRAF, PTEN, PIGU, TG; в группе неблагоприятных исходов отмечалась кластеризация мутаций в генах BRAF, COL5A1, CTNNB1, DUOX2, AKT1, ALK, DUOX2, ERBB2, GLI1, HORMAD2, IYD, NOTCH3, SLC5A8, SMAD3, TSHR. Различие в числе соматических вариантов между группами не достигало значимости (p=0,755); наличие отдаленных метастазов (M1) оказалось сильным предиктором неблагоприятного исхода (p<0,001); влияние сопутствующего аутоиммунного тиреоидита в ткани щитовидной железы не было значимым фактором (p=0,309).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Отсутствие значимой разницы в числе соматических вариантов между группами благоприятного и неблагоприятного ответа (p=0,755) при одновременной кластеризации патогенных мутаций в конкретных генах в группе резистентности указывает на то, что ключевым фактором является активация определенных онкогенных сигнальных путей, а не общая геномная нестабильность при данном виде солидных опухолей. Резистентность и неполный ответ на РЙТ могут быть потенциально обусловлены коактивацией нескольких патогенных сигнальных путей, таких как MAPK, PI3K/AKT/mTOR, ТТГ-рТТГ, TGF-β-SMAD3, Sonic Hedgehog, β-catenin/Wnt. Прицельное исследование генов-кандидатов более агрессивного клинического течения ДРЩЖ требует дальнейшего исследования на большей выборке, в том числе с изучением уровня экспрессии их транскриптов.

1. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014;74:2913-21. doi: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-0155

2. Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, et al. Overall Survival of Papillary Thyroid Carcinoma Patients: A Single-Institution Long-Term Follow-Up of 5897 Patients. World J Surg. 2018;42:615-22. doi: https://doi.org/10.1007/s00268-018-4479-z

3. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2015.0020

4. do Prado Padovani R, Duarte FB, Nascimento C. Current practice in intermediate risk differentiated thyroid cancer – a review. Rev Endocr Metab Disord. 2024;25:95–108. doi: https://doi.org/10.1007/s11154-023-09852-y

5. Alzahrani AS. Clinical use of Molecular Data in Thyroid Nodules and Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(11):2759-2771. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgad282

6. Calafato G, Di Paola FJ, De Leo A, et al. Somatic genetic alterations in the development and progression in thyroid tumors of follicular cells. Eur Thyroid J. 2025;14(5):e250104. doi: https://doi.org/10.1530/ETJ-25-0104

7. Ghossein RA, Scholfield DW, Qin H, Shaha AR, Ganly I, Xu B. High-Grade Papillary Thyroid Carcinoma, Diffuse Sclerosing Subtype: A Series of 18 Cases Detailing the Pathologic Features, Potential for Misdiagnosis, and Aggressive Clinical Behavior. Am J Surg Pathol. 2025;49(5):481-489. doi: https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000002371

8. Shao C, Li G, Huang L, et al. Prevalence of High Tumor Mutational Burden and Association With Survival in Patients With Less Common Solid Tumors. JAMA Netw Open. 2020;3(10):e2025109. doi: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.25109

9. Valero C, Lee M, Hoen D, et al. The association between tumor mutational burden and prognosis is dependent on treatment context. Nat Genet. 2021;53(1):11-15. doi: https://doi.org/10.1038/s41588-020-00752-4

10. Chen Z, Wang W, Xu J, et al. Tumor mutation burden-assisted risk stratification for papillary thyroid cancer. Endocrine. 2022;78(2):296-305. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-022-03154-0

11. Oh JM, Ahn BC. Molecular mechanisms of radioactive iodine refractoriness in differentiated thyroid cancer: Impaired sodium iodide symporter (NIS) expression owing to altered signaling pathway activity and intracellular localization of NIS. Theranostics. 2021;11(13):6251-6277. doi: https://doi.org/10.7150/thno.57689

12. Gupta SC, Kim JH, Prasad S, Aggarwal BB. Regulation of survival, proliferation, invasion, angiogenesis, and metastasis of tumor cells through modulation of inflammatory pathways by nutraceuticals. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(3):405-34. doi: https://doi.org/10.1007/s10555-010-9235-2

13. Jafri S, Yaqub A. Redifferentiation of BRAF V600E-Mutated Radioiodine Refractory Metastatic Papillary Thyroid Cancer After Treatment With Dabrafenib and Trametinib. Cureus. 2021;13(8):e17488. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.17488

14. Kogai T, Sajid-Crockett S, Newmarch LS, Liu YY, Brent GA. Phosphoinositide-3-kinase inhibition induces sodium/iodide symporter expression in rat thyroid cells and human papillary thyroid cancer cells [published correction appears in J Endocrinol. 2008 Dec;199(3):500]. J Endocrinol. 2008;199(2):243-252. doi: https://doi.org/10.1677/JOE-08-033

15. Feng F, Yehia L, Ni Y, Chang YS, Jhiang SM, Eng C. A Nonpump Function of Sodium Iodide Symporter in Thyroid Cancer via Cross-talk with PTEN Signaling. Cancer Res. 2018;78(21):6121-6133. doi: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-1954

16. Aashiq M, Silverman DA, Na'ara S, Takahashi H, Amit M. Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer: Molecular Basis of Redifferentiation Therapies, Management, and Novel Therapies. Cancers (Basel). 2019;11(9):1382. doi: https://doi.org/10.3390/cancers11091382

17. Hingorani M, Spitzweg C, Vassaux G, et al. The biology of the sodium iodide symporter and its potential for targeted gene delivery. Curr Cancer Drug Targets. 2010;10(2):242-267. doi: https://doi.org/10.2174/156800910791054194

18. Baz-Redón N, Antolín M, Clemente M, et al. Patients with Thyroid Dyshormonogenesis and DUOX2 Variants: Molecular and Clinical Description and Genotype-Phenotype Correlation. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8473. doi: https://doi.org/10.3390/ijms25158473

19. Sastre-Perona A, Santisteban P. Wnt-independent role of β-catenin in thyroid cell proliferation and differentiation. Mol Endocrinol. 2014;28(5):681-95. doi: https://doi.org/10.1210/me.2013-1377

20. Lan L, Basourakos S, Cui D, Zuo X, Deng W, Huo L, Chen L, Zhang G, Deng L, Shi B, Luo Y. Inhibiting β-catenin expression promotes efficiency of radioiodine treatment in aggressive follicular thyroid cancer cells probably through mediating NIS localization. Oncol Rep. 2017;37(1):426-434. doi: https://doi.org/10.3892/or.2016.5228

21. Meng K, Hu X, Zheng G, et al. Identification of prognostic biomarkers for papillary thyroid carcinoma by a weighted gene co-expression network analysis. Cancer Med. 2022;11(9):2006-2019. doi: https://doi.org/10.1002/cam4.4602

22. Zhu H, Hu X, Feng S, et al. The Hypoxia-Related Gene COL5A1 Is a Prognostic and Immunological Biomarker for Multiple Human Tumors. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:6419695. doi: https://doi.org/10.1155/2022/6419695

23. Nikitski AV, Condello V, Divakaran SS, Nikiforov YE. Inhibition of ALK-Signaling Overcomes STRN-ALK-Induced Downregulation of the Sodium Iodine Symporter and Restores Radioiodine Uptake in Thyroid Cells. Thyroid. 2023;33(4):464-473. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2022.0533

24. Panebianco F, Nikitski AV, Nikiforova MN, Kaya C, Yip L, et al. Characterization of thyroid cancer driven by known and novel ALK fusions. Endocr Relat Cancer. 2019;26(11):803-814. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-19-0325

25. Jin Y, Qiu X, He Z, Wang J, Sa R, Chen L. ERBB2 as a prognostic biomarker correlates with immune infiltrates in papillary thyroid cancer. Front Genet. 2022;13:966365. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2022.966365

26. Sa R, Liang R, Qiu X, He Z, Liu Z, Chen L. IGF2BP2-dependent activation of ERBB2 signaling contributes to acquired resistance to tyrosine kinase inhibitor in differentiation therapy of radioiodinerefractory papillary thyroid cancer. Cancer Lett. 2022;527:10-23. doi: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.12.005

27. Oh JM, Rajendran RL, Gangadaran P, Hong CM, Jeong JH, Lee J, Ahn BC. Targeting GLI1 Transcription Factor for Restoring Iodine Avidity with Redifferentiation in Radioactive-Iodine Refractory Thyroid Cancers. Cancers (Basel). 2022;14(7):1782. doi: https://doi.org/10.3390/cancers14071782

28. Romitti M, Eski SE, Fonseca BF, Gillotay P, Singh SP, Costagliola S. Single-Cell Trajectory Inference Guided Enhancement of Thyroid Maturation In Vitro Using TGFBeta Inhibition. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:657195. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.657195

29. Costamagna E, García B, Santisteban P. The functional interaction between the paired domain transcription factor Pax8 and Smad3 is involved in transforming growth factor-beta repression of the sodium/iodide symporter gene. J Biol Chem. 2004;279(5):3439-3446. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M307138200

30. Yang Y, Liao C, Yang Q, Li Y, Tang Y, Xu B. Role of hypermethylated SLC5A8 in follicular thyroid cancer diagnosis and prognosis prediction. World J Surg Oncol. 2023;21(1):367. doi: https://doi.org/10.1186/s12957-023-03240-1

31. Porra V, Ferraro-Peyret C, Durand C, et al. Silencing of the tumor suppressor gene SLC5A8 is associated with BRAF mutations in classical papillary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(5):3028-3035. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-1394

32. Lin Q, Hou S, Guan F, Lin C. HORMAD2 methylationmediated epigenetic regulation of gene expression in thyroid cancer. J Cell Mol Med. 2018;22(10):4640-4652. doi: https://doi.org/10.1111/jcmm.13680

33. Boufraqech M, Nilubol N. Multi-omics Signatures and Translational Potential to Improve Thyroid Cancer Patient Outcome. Cancers (Basel). 2019;11(12):1988. doi: https://doi.org/10.3390/cancers11121988

34. McGoron AJ, Garcia JM, Uluvar B, Gulec SA. Thyroid differentiation profile for differentiated thyroid cancer. Endocr Oncol. 2025;5(1):e240072. doi: https://doi.org/10.1530/EO-24-0072

35. Xu S, Peng Y, Li X, et al. TSHR in thyroid cancer: bridging biological insights to targeted strategies. Eur Thyroid J. 2025;14(4):e240369. doi: https://doi.org/10.1530/ETJ-24-0369

36. Yang I, Yu JM, Chung HS, et al. Hashimoto Thyroiditis and Mortality in Patients with Differentiated Thyroid Cancer: The National Epidemiologic Survey of Thyroid Cancer in Korea and Meta-Analysis. Endocrinol Metab (Seoul). 2024;39(1):140-151. doi: https://doi.org/10.3803/EnM.2023.1748

37. Popławska-Kita A, Telejko B, Siewko K, et al. Decreased Expression of Thyroglobulin and Sodium Iodide Symporter Genes in Hashimoto's Thyroiditis. Int J Endocrinol. 2014;2014:690704. doi: https://doi.org/10.1155/2014/690704

38. Albano D, Dondi F, Zilioli V, et al. The role of Hashimoto thyroiditis in predicting radioiodine ablation efficacy and prognosis of low to intermediate risk differentiated thyroid cancer. Ann Nucl Med. 2021;35(10):1089-1099. doi: https://doi.org/10.1007/s12149-021-01644-1

39. Cuéllar DI, De Los Reyes A, Llamas-Olier A. Modified dynamic risk stratification system further predicts individual outcome in patients with intermediate-risk papillary thyroid cancer. Ann Endocrinol (Paris). 2023;84(2):242-248. doi: https://doi.org/10.1016/j.ando.2022.03.003