Протеомные маркеры плазмы крови в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы цитологической категории Bethesda IV

ОБОСНОВАНИЕ. Цитологическая категория Bethesda IV объединяет узловые образования щитовидной железы (ЩЖ) с неопределенным злокачественным потенциалом. Вследствие этого большинству пациентов выполняется диагностическое оперативное вмешательство, по результатам которого чаще подтверждается доброкачественное образование. Поиск дополнительных дооперационных критериев сохраняет актуальность. Цель данного исследования состояла в оценке диагностического потенциала протеомных маркеров плазмы крови для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ внутри цитологической категории Bethesda IV.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В одномоментное исследование включено 174 пациента с цитологическим заключением Bethesda IV, у которых получен протеомный профиль плазмы крови и установлен гистологический диагноз, в том числе 104 с доброкачественными и 70 со злокачественными образованиями. Концентрации белков оценивали методом мониторинга множественных реакций.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, концентрации тиреотропного гормона (ТТГ). У пациентов со злокачественными образованиями определялись более высокие концентрации кератина 19, галектина-3, дифференцировочного антигена CD14, тромбоспондина-1, эпидермального фактора роста и филамина-A. Наибольшие площади под ROC-кривой получены для дифференцировочного антигена CD14 (0,729; 95 % ДИ 0,650–0,808), кератина 19 (0,727; 0,646–0,808) и галектина-3 (0,710; 0,627–0,792). Выявлены сильные положительные корреляции между концентрациями кератина 19 и галектина-3 (r=0,82), дифференцировочного антигена CD14 и галектина-3 (r=0,80), кератина 19 и дифференцировочного антигена CD14 (r=0,78; р < 0,001).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Ряд белков плазмы крови различается между доброкачественными и злокачественными образованиями внутри категории Bethesda IV. Наибольшую, хотя и умеренную, дифференциально-диагностическую способность показали кератин 19, галектин-3 и дифференцировочный антиген CD14. Полученные оценки концентраций носят полуколичественный характер и требуют количественной валидации до применения в качестве клинических порогов. Совокупность данных указывает, что перечисленные белки отражают эпителиальную пролиферативную активность, а не специфический признак малигнизации, что ограничивает их самостоятельное диагностическое применение.

1. Xu J, Lau P, Ma Y, Zhao N, Yu X, Zhu H, et al. Prevalence and Associated Factors of Thyroid Nodules Among 52,003 Chinese 'Healthy' Individuals in Beijing: A Retrospective Cross Sectional Study. Risk Manag Healthc Policy. 2024;17:181-189. doi: https://doi.org/10.2147/rmhp.s442062

2. Ali SZ, Baloch ZW, Cochand-Priollet B, Schmitt FC, Vielh P, Vanderlaan PA. The 2023 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid. 2023;33:1039-1044. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2023.0141

3. Roy M, Ghander C, Bigorgne C, Brière M, Deniziaut G, Ansart F, et al. An update on management of cytologically indeterminate thyroid nodules. Ann Endocrinol (Paris). 2025;86:101711. doi: https://doi.org/10.1016/j.ando.2025.101711.

4. Bongiovanni M, Papadakis GE, Rouiller N, Marino L, Lamine F, Bisig B, et al. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology Explained for Practitioners: Frequently Asked Questions. Thyroid. 2018;28:556-565. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2017.0685.

5. Cho YY, Ahn SH, Lee EK, Park YJ, Choi D, Kim BY, et al. Malignancy Risk of Follicular Neoplasm (Bethesda IV) With Variable Cutoffs of Tumor Size: A Systemic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109:1383-1392. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgad684

6. Lebrun L, Salmon I. Pathology and new insights in thyroid neoplasms in the 2022 WHO classification. Curr Opin Oncol. 2023;36:13. doi: https://doi.org/10.1097/cco.0000000000001012

7. Rossi ED, Adeniran AJ, Faquin WC. Pitfalls in Thyroid Cytopathology. Surg Pathol Clin. 2019;12:865-881. doi: https://doi.org/10.1016/j.path.2019.08.001

8. Livhits MJ, Zhu CY, Kuo EJ, Nguyen DT, Kim J, Tseng CH, et al. Effectiveness of Molecular Testing Techniques for Diagnosis of Indeterminate Thyroid Nodules: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7:70-77. doi: https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.5935

9. Nikiforov YE, Baloch ZW. Clinical validation of the ThyroSeq v3 genomic classifier in thyroid nodules with indeterminate FNA cytology. Cancer Cytopathol. 2019;127:225. doi: https://doi.org/10.1002/cncy.22112

10. Nasr CE, Andrioli M, Endo M, Harrell RM, Livhits MJ, Osakwe I, et al. Real-World Performance of the Afirma Genomic Sequencing Classifier (GSC) — A Meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2022;108:1526. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgac688

11. Wenk D, Zuo C, Kislinger T, Sepiashvili L. Recent developments in mass-spectrometry-based targeted proteomics of clinical cancer biomarkers. Clin Proteomics. 2024;21:6. doi: https://doi.org/10.1186/s12014-024-09452-1

12. Ramadan RA, Ragab W, Assaad RS, Shaaban AE, Fayad AI. Identification of serum biomarker panel to differentiate malignant from benign thyroid nodules using multiplex bead assay. J Egypt Natl Canc Inst. 2020;32:6. doi: https://doi.org/10.1186/s43046-020-00046-0

13. Li D, Wu J, Liu Z, Qiu L, Zhang Y. Novel circulating protein biomarkers for thyroid cancer determined through data independent acquisition mass spectrometry. PeerJ. 2020;8:e9507. doi: https://doi.org/10.7717/peerj.9507

14. Ahn HS, Song E, Kim CA, Jeon MJ, Lee YM, Sung TY, et al. Comprehensive Proteomics and Machine Learning Analysis to Distinguish Follicular Adenoma and Follicular Thyroid Carcinoma from Indeterminate Thyroid Nodules. Endocrinol Metab (Seoul). 2025;40:623-636. doi: https://doi.org/10.3803/enm.2024.2208

15. Ucal Y, Ozpinar A. Proteomics in thyroid cancer and other thyroid-related diseases: A review of the literature. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2020;1868:140510. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2020.140510

16. Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, Durante C, Ngu R, Leenhardt L. European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. Eur Thyroid J. 2017;6:225-237. doi: https://doi.org/10.1159/000478927

17. Xin Y, Guan D, Meng K, Lv Z, Chen B. Diagnostic accuracy of CK-19, Galectin-3 and HBME-1 on papillary thyroid carcinoma: a meta analysis. Int J Clin Exp Pathol. 2017;10:8130

18. Wang X, Xu X, Peng C, Qin Y, Gao T, Jing J, et al. BRAFV600E induced KRT19 expression in thyroid cancer promotes lymph node metastasis via EMT. Oncol Lett. 2019;18:927-935. doi: https://doi.org/10.3892/ol.2019.10360

19. Giovanella L, Imperiali M, Trimboli P. Role of serum cytokeratin 19 fragment (Cyfra 21.1) as a prognostic biomarker in patients with differentiated thyroid cancer. Sci Rep. 2017;7:7359. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-017-07915-0

20. Tang W, Huang C, Tang C, Xu J, Wang H. Galectin-3 may serve as a potential marker for diagnosis and prognosis in papillary thyroid carcinoma: a meta-analysis. Onco Targets Ther. 2016;9:455-460. doi: https://doi.org/10.2147/ott.s94514

21. Trimboli P, Virili C, Romanelli F, Crescenzi A, Giovanella L. Galectin-3 Performance in Histologic and Cytologic Assessment of Thyroid Nodules: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2017;18:1756. doi: https://doi.org/10.3390/ijms18081756

22. Fu G, Polyakova O, Chazen RS, Freeman JL, Witterick IJ. Diagnostic Value of Galectin-3 in Distinguishing Invasive Encapsulated Carcinoma from Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasms with Papillary-Like Nuclear Features (NIFTP). Cancers (Basel). 2021;13:2988. doi: https://doi.org/10.3390/cancers13122988

23. Chu H, Hu B, Su X. SERPINE2 feedback regulates EGF/EGFR signaling in human papillary thyroid carcinoma cells. Mol Med Rep. 2021;23:325. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2021.11981

24. Ivković I, Limani Z, Jakovčević A, Huić D, Prgomet D. Role of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Locally Invasive Papillary Thyroid Cancer. Biomedicines. 2022;10:3178. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines10123178

25. Zhang WJ, Song B, Yang T. MMP-2, MMP-9, TIMP-1, and TIMP-2 in the Peripheral Blood of Patients with Differentiated Thyroid Carcinoma. Cancer Manag Res. 2019;11:10675. doi: https://doi.org/10.2147/cmar.s233776

26. Murray NP. The role of matrix metalloproteinase-2 in the metastatic cascade: a review. Oncologie. 2023;26:27-40. doi: https://doi.org/10.1515/oncologie-2023-0368

27. Jin A, Zhou J, Yu P, Zhou S, Chang C. High Expression of THBS1 Leads to a Poor Prognosis in Papillary Thyroid Cancer and Suppresses the Anti-Tumor Immune Microenvironment. Technol Cancer Res Treat. 2022;21:15330338221085360. doi: https://doi.org/10.1177/15330338221085360

28. Kaur S, Bronson SM, Pal-Nath D, Miller TW, Soto-Pantoja DR, Roberts DD. Functions of Thrombospondin-1 in the Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2021;22:4570. doi: https://doi.org/10.3390/ijms22094570

29. Liang W, Zhang Y, Guo Y, Zhang P, Jin J, Guan H, et al. FLNA overexpression promotes papillary thyroid cancer aggression via the FAK/AKT signaling pathway. Endocr Connect. 2024;13:e240034. doi: https://doi.org/10.1530/ec-24-0034

30. Yanik H, Demir I, Celik E, Tavukcuoglu E, Bahcecioglu IB, Bahcecioglu AB, et al. CD66b+ Tumor-Infiltrating Neutrophil like Monocytes as Potential Biomarkers for Clinical Decision Making in Thyroid Cancer. Medicina (Kaunas). 2025;61:1256. doi: https://doi.org/10.3390/medicina61071256

31. Wang Y, Zhou S, Wang D, Wei T, Zhu J, Li Z. Complement C4-A and Plasminogen as Potential Biomarkers for Prediction of Papillary Thyroid Carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:737638. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.737638

32. Shimura T, Shibata M, Gonda K, Matsumoto Y, Nakano K, Iwadate M, et al. Prognostic impact of elevated preoperative C-reactive protein on patients with differentiated thyroid carcinoma. J Surg Res. 2018;231:338-345. doi: https://doi.org/10.1016/j.jss.2018.05.070