Новый взгляд на старую дилемму: лечение гипотиреоза при помощи комбинированной терапии L-тироксина и L-трийодтиронина

В данном обзоре приведена информация о последних исследованиях в области комбинированного лечения гипотиреоза L-тироксином и L-трийодтированином. Не смотря на то, что были опубликованы достоверные данные об эффективности комбинированной терапии Т3 и Т4 у крыс после тиреоидэктомии, последние исследования и мета-анализы не указывают на значимое преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией Т4. Более того, у пациентов, получающих комбинированную терапию, чаще развиваются побочные эффекты, такие как тахикардия, нервозность и общая слабость. Тем не менее, по сравнению с комбинированной терапией L-T4+L-T3, при монотерапии Т4 обычно наблюдается сниженный уровень свободного Т3 и повышенный уровень свободного Т4 сыворотки крови, при этом отношение свТ3/свТ4 ближе к показателям, характерным для здорового человека. Согласно рекомендациям ЕТА и АТА, на сегодняшний день монотерапия Т4 считается первоочередной в лечении гипотиреоза. Тем не менее, во многих случаях рекомендации не соблюдаются, и пациенты принимают высушенные экстракты щитовидной железы или разнообразные «препараты» Т3 доступные в интернете. Недавно было выявлено, что однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) генов дейодиназы 1-го (Д1) и 2-го (Д2) типов, а также гена фосфодиэстеразы 8В ассоциированы со снижением уровня свободного Т3 и дисфункцией щитовидной железы. Данные наблюдения подчеркивают необходимость в дальнейших исследованиях эффективности применения готовых комбинированных препаратов, а также в разработке долгожданных формул L-T3 c отсроченным действием или низко-дозированных (капсулы или таблетки по 5 мкг) препаратов L-T3, с целью облегчения подбора правильной дозы при комбинированной терапии с препаратами L-Т4 в контексте персонализированного подхода к лечению. Последние данные о возможном влиянии ОНП генов дейодиназ или белков-переносчиков тиреоидных гормонов на концентрацию свободного Т3 в тканях открывают путь к генотипированию пациентов с тиреоидэктомией в анамнезе, предъявляющих характерные жалобы и имеющих низкое отношение свТ3/свТ4.

1. Evered DC, Ormston BJ, Smith PA, et al. Grades of Hypothyroidism. Bmj. 1973;1(5854):657-662. doi: 10.1136/bmj.1.5854.657

2. Zulewski H, Muller B, Exer P, et al. Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(3):771-776. doi: 10.1210/jcem.82.3.3810

3. Duntas LH. Subclinical hypothyroidism: a misnomer in search of a new name. Thyroid. 2001;11(4):361-362. doi: 10.1089/10507250152039091

4. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. doi: 10.1089/thy.2014.0028

5. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. European Thyroid Journal. 2012;1(2):55-71. doi: 10.1159/000339444

6. Abdalla SM, Bianco AC. Defending plasma T3 is a biological priority. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(5):633-641. doi: 10.1111/cen.12538

7. Laurberg P. Mechanisms governing the relative proportions of thyroxine and 3,5,3′-triiodothyronine in thyroid secretion. Metabolism. 1984;33(4):379-392. doi: 10.1016/0026-0495(84)90203-8

8. Mansourian AR. Metabolic Pathways of Tetraidothyronine and Triidothyronine Production by Thyroid Gland: A Review of Articles. Pak J Biol Sci. 2011;14(1):1-12. doi: 10.3923/pjbs.2011.1.12

9. Larsen PR. Thyroid-pituitary interaction: feedback regulation of thyrotropin secretion by thyroid hormones. N Engl J Med. 1982;306(1):23-32. doi: 10.1056/NEJM198201073060107

10. Fonseca TL, Correa-Medina M, Campos MP, et al. Coordination of hypothalamic and pituitary T3 production regulates TSH expression. J Clin Invest. 2013;123(4):1492-1500. doi: 10.1172/JCI61231

11. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, et al. Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling. Endocr Rev. 2008;29(7):898-938. doi: 10.1210/er.2008-0019

12. Ito M, Miyauchi A, Morita S, et al. TSH-suppressive doses of levothyroxine are required to achieve preoperative native serum triiodothyronine levels in patients who have undergone total thyroidectomy. Eur J Endocrinol. 2012;167(3):373-378. doi: 10.1530/EJE-11-1029

13. Escobar-Morreale HF, Obregon MJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studied in thyroidectomized rats. J Clin Invest. 1995;96(6):2828-2838. doi: 10.1172/JCI118353

14. Wartofsky L. Combination L-T3 and L-T4 therapy for hypothyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013;20(5):460-466. doi: 10.1097/01.med.0000432611.03732.49

15. Fadeyev V, Morgunova T, Melnichenko G, Dedov I. Combined therapy with L-Thyroxine and L-Triiodothyronine compared to L-Thyroxine alone in the treatment of primary hypothyroidism. Hormones (Athens). 2010;9(3):245-252. doi: 10.14310/horm.2002.1274

16. Michaelsson LF, Medici BB, la Cour JL, et al. Treating Hypothyroidism with Thyroxine/Triiodothyronine Combination Therapy in Denmark: Following Guidelines or Following Trends? Eur Thyroid J. 2015;4(3):174-180. doi: 10.1159/000437262

17. Pappy AL, 2nd, Oyesiku N, Ioachimescu A. Severe TSH Elevation and Pituitary Enlargement After Changing Thyroid Replacement to Compounded T4/T3 Therapy. J Investig Med High Impact Case Rep. 2016;4(3):2324709616661834. doi: 10.1177/2324709616661834

18. Massolt ET, van der Windt M, Korevaar TI, et al. Thyroid hormone and its metabolites in relation to quality of life in patients treated for differentiated thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(5):781-788. doi: 10.1111/cen.13101

19. Eisenberg M, Samuels M, DiStefano JJ, 3rd. Extensions, validation, and clinical applications of a feedback control system simulator of the hypothalamo-pituitary-thyroid axis. Thyroid. 2008;18(10):1071-1085. doi: 10.1089/thy.2007.0388

20. Bianco AC, Casula S. Thyroid hormone replacement therapy: three 'simple' questions, complex answers. Eur Thyroid J. 2012;1(2):88-98. doi: 10.1159/000339447

21. Werneck de Castro JP, Fonseca TL, Ueta CB, et al. Differences in hypothalamic type 2 deiodinase ubiquitination explain localized sensitivity to thyroxine. J Clin Invest. 2015;125(2):769-781. doi: 10.1172/JCI77588

22. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, et al. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1623-1629. doi: 10.1210/jc.2008-1301

23. Appelhof BC, Peeters RP, Wiersinga WM, et al. Polymorphisms in type 2 deiodinase are not associated with well-being, neurocognitive functioning, and preference for combined thyroxine/3,5,3'-triiodothyronine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):6296-6299. doi: 10.1210/jc.2005-0451

24. Wouters HJ, van Loon HC, van der Klauw MM, et al. No Effect of the Thr92Ala Polymorphism of Deiodinase-2 on Thyroid Hormone Parameters, Health-Related Quality of Life, and Cognitive Functioning in a Large Population-Based Cohort Study. Thyroid. 2017;27(2):147-155. doi: 10.1089/thy.2016.0199

25. Wiersinga WM. Therapy of endocrine disease: T4 + T3 combination therapy: is there a true effect? Eur J Endocrinol. 2017;177(6):R287-R296. doi: 10.1530/EJE-17-0645

26. Wolffenbuttel BHR, Wouters H, Slagter SN, et al. Thyroid function and metabolic syndrome in the population-based LifeLines cohort study. BMC Endocr Disord. 2017;17(1):65. doi: 10.1186/s12902-017-0215-1

27. McAninch EA, Jo S, Preite NZ, et al. Prevalent polymorphism in thyroid hormone-activating enzyme leaves a genetic fingerprint that underlies associated clinical syndromes. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):920-933. doi: 10.1210/jc.2014-4092

28. Castagna MG, Dentice M, Cantara S, et al. DIO2 Thr92Ala Reduces Deiodinase-2 Activity and Serum-T3 Levels in Thyroid-Deficient Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1623-1630. doi: 10.1210/jc.2016-2587

29. Hershman JM. A Deiodinase 2 Polymorphism May Lower Serum T3 and Tissue T3 in Levothyroxine-Treated Patients. Clin Thyroidol. 2017;29(9):338–340. doi: 10.1089/ct.2017;29.338-340

30. Panicker V, Cluett C, Shields B, et al. A common variation in deiodinase 1 gene DIO1 is associated with the relative levels of free thyroxine and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3075-3081. doi: 10.1210/jc.2008-0397

31. Dayan CM, Panicker V. Novel insights into thyroid hormones from the study of common genetic variation. Nat Rev Endocrinol. 2009;5(4):211-218. doi: 10.1038/nrendo.2009.19

32. Jorde R, Schirmer H, Wilsgaard T, et al. The phosphodiesterase 8B gene rs4704397 is associated with thyroid function, risk of myocardial infarction, and body height: the Tromso study. Thyroid. 2014;24(2):215-222. doi: 10.1089/thy.2013.0177