Preview

Синдром резистентности к тиреотропному гормону: описание семейного случаяиндром резистентности к тиреотропному гормону: описание семейного случая

https://doi.org/10.14341/ket2015436-39

Полный текст:

Аннотация

В статье представлены результаты 5-летнего наблюдения двух сестер-близнецов с субклиническим первичным гипотиреозом, у которых по данным молекулярно-генетического обследования выявлена гомозиготная мутация в гене рецептора ТТГ (p.R450H). Обсуждаются показания к заместительной терапии левотироксином.

Для цитирования:


Осиповская М.А., Кияев А.В., Макрецкая Н.А., Васильев Е.В., Тюльпаков А.Н. Синдром резистентности к тиреотропному гормону: описание семейного случаяиндром резистентности к тиреотропному гормону: описание семейного случая. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015;11(4):36-39. https://doi.org/10.14341/ket2015436-39

For citation:


Osipovskaya M.A., Kiyaev A.V., Makretskaya N.A., Vasiliev E.V., Tiulpakov A.N. Resistance to thyrotropin: familial case report. Clinical and experimental thyroidology. 2015;11(4):36-39. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/ket2015436-39

Введение 

Резистентность к тиреотропному гормону (ТТГ) характеризуется повышенным уровнем ТТГ при нормальном или сниженном уровне тиреоидных гормонов. Впервые случай резистентности к ТТГ был описан в 1968 г. Дж. Стенбери и соавт. [1]. В результате обследования мальчика с врожденным гипотиреозом и глубокой умственной отсталостью в сыворотке крови был выявлен высокий уровень ТТГ, а щитовидная железа (ЩЖ) располагалась в типичном месте и имела нормальные размеры. Авторами было высказано предположение, что развитие гипотиреоза обусловлено нарушением способности тиреоидных клеток к делению, синтезу тиреоглобулина и тиреоидных гормонов.

В середине 1990-х гг., после того как был клонирован рецептор ТТГ (рТТГ) у мышей, а затем и у человека, были описаны инактивирующие мутации гена рТТГ (TSHR) [2, 3–8]. Одно из первых описаний синдрома резистентности к ТТГ, сделанное в 2000 г., касается пациентки 22 лет, у которой был повышен уровень ТТГ на фоне нормальных значений свободного трийодтиронина (св.Т3), свободного тироксина (св.Т4) и тиреоглобулина, а ЩЖ была уменьшена в размерах и находилась в типичном месте. В результате генетического анализа была выявлена гомозиготная инактивирующая мутация гена TSHR (T477I), описанная впервые. Мать пробанда, сестра и брат были гетерозиготны по этой мутации [9].

Мутации гена TSHR ответственны за формирование различных клинических фенотипов. Соматические активирующие мутации рТТГ обнаруживаются в автономных токсических аденомах, при многоузловом токсическом зобе и очень редко при высокодифференцированном раке ЩЖ. Наследуемые активирующие мутации гена TSHR могут приводить к развитию спорадического и семейного врожденного тиреотоксикоза [10]. Инактивирующие наследуемые мутации являются причиной врожденной резистентности к ТТГ. На сегодняшний день описано 147 мутаций в TSHR, из них 51 инактивирующая [11].

Инактивирующие мутации в гене TSHR приводят к развитию синдрома резистентности к ТТГ (RTSH), фенотипически проявляющегося в виде врожденного (ВГ) или субклинического гипотиреоза (СГ) [12]. Выделяют гомозиготное и гетерозиготное носительство мутаций. Степень нечувствительности к ТТГ зависит от вида и локализации мутации TSHR: более тяжелая потеря функции TSHR приводит к ВГ (носители мутаций двух аллелей); легкая форма мутации проявляется в виде СГ или изолированной гипертиротропинемии (носители мутаций одного аллеля) [13]. Если рТТГ в результате мутации полностью утрачивает функцию, развивается абсолютная резистентность к ТТГ. В этих случаях мутация определяется в обоих аллелях гена рТТГ, заболевание наследуется рецессивно. В том случае, если функция рТТГ нарушается не полностью, степень резистентности к ТТГ варьирует. Были описаны еще более стертые формы резистентности к ТТГ, при которых определялось лишь небольшое повышение уровня ТТГ при нормальном уровне тиреоидных гормонов. У этих пациентов было выявлено гетерозиготное носительство мутации гена рТТГ, которая наследовалась аутосомно-доминантно [2]. Механизм, приводящий к потере функции рТТГ, включает в себя ненормальное сродство связывания, ненормальный синтез рецептора, ускоренную деградацию, дезориентацию рецепторов в клетках мембран и аномальные трансдукции сигнала. Инактивирующие мутации располагаются вдоль всего рТТГ [14].

Диагностика умеренной и легкой резистентности к ТТГ подразумевает исключение других причин повышения его уровня, в первую очередь первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита, а также дефектов молекулы ТТГ со снижением ее биологической активности и врожденного гипотиреоза другого генеза, включая дефекты факторов транскрипции [15].

Считается, что лечение препаратами левотироксина (L-T4) целесообразно в случае тяжелой или умеренной резистентности к ТТГ и при так называемом субклиническом гипотиреозе с тенденцией к понижению уровня св.Т4 [16].

Клинический случай 

Девочка, 4 года. Ребенок из двойни. Родилась доношенной в 38 нед беременности с массой тела 2730 г, длиной 48 см с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. У мамы до беременности, с 2007 г. выявлен аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз. Всю беременность она получала заместительную терапию L-Т4 50 мкг/сут с постепенным увеличением до 100 мкг/сут. У отца девочки нарушения функции ЩЖ не выявлено.

У ребенка при рождении выявлены микроаномалии развития (образование козелка). Наблюдалась у невролога с перинатальным поражением центральной нервной системы гипоксического генеза, у кардиолога с подозрением на врожденный порок сердца, который позднее был исключен.

Результат неонатального скрининга на ВГ был положителен. При ретестировании: ТТГ – 37,6 мМЕ/мл, св.Т4 – 12,48 пмоль/л (норма). Учитывая нормальный уровень св.Т4 и наличие нормальных размеров и структуры тиреоидной ткани, расположенной в типичном месте по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) ЩЖ, после беседы с родителями и их согласия было принято совместное решение о динамическом наблюдении на фоне приема профилактической дозы препаратов калия йодида.

Результаты гормонального обследования по данным динамического наблюдения представлены в табл. 1.

На фоне наблюдения показатели тиреоидных гормонов (св.Т4 и периодически контролируемый св.Т3) остаются в пределах референсных значений, жалоб родители не предъявляют, показатели физического и нейропсихического развития соответствуют возрасту, результаты общеклинических и биохимических анализов – без отклонений.

Проведено молекулярно-генетическое исследование в лаборатории наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ Минздрава РФ методом параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent). Выявлена гомозиготная мутация p.R450H в гене TSHR.

Интерес представляет тот факт, что случайным образом была обследована ее сестра-двойняшка (разнояйцевые близнецы) в возрасте 11 мес с отрицательным неонатальным скринингом на ВГ. Результаты ее гормонального обследования представлены в табл. 2. Так же как и у сестры, на фоне наблюдения и приема калия йодида показатели тиреоидных гормонов остаются в пределах референсных значений, жалоб родители не предъявляют, показатели физического и нейропсихического развития соответствуют возрасту, результаты общеклинических и биохимических анализов – без отклонений. При молекулярно-генетическом обследовании у сестры также выявлена гомозиготная мутация p.R450H. У матери девочек выявлена гетерозиготная мутация p.R450H.

В 1995 г. были описаны гетерозиготные мутации R450H и G498S в гене рТТГ у японских детей, а также мутации V473I, R450H и R519C, R450H и R519G в TSHR в трех японских семьях, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу. Был применен новый метод диагностики Smart Amp 2 для изучения причин гипертиреотропинемии у японской и восточноазиатской групп населения [17].

Заключение 

В случаях выявления СГ при неонатальном скрининге (ретестирование) или у детей младшего возраста необходим поиск врожденной причины, способствующей развитию этого лабораторного диагноза. На первом этапе – проведение УЗИ шеи квалифицированным специалистом. При наличии тиреоидной ткани в типичном месте, нормальных или уменьшенных размерах ЩЖ целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций генов, ответственных за биосинтез тиреоидных гормонов, а также TSHR.

В этой статье нами представлены результаты пятилетнего наблюдения за детьми с умеренной резистентностью к ТТГ, у которых не было отмечено клинико-лабораторных признаков прогрессирования тиреоидной дисфункции без лечения левотироксином. На сегодняшний день среди эндокринологов (включая и авторов данной статьи) отсутствует единое мнение о необходимости заместительной терапии левотироксином при СГ у детей. Вместе с тем часть экспертов склонны рекомендовать заместительную терапию при уровне ТТГ выше 10 мМЕ/л, а также при выявлении органической причины снижения секреторного резерва тиреоидных гормонов [18]. Целесообразность такого лечения также подлежит обсуждению и при выявлении биаллельных мутаций в гене TSHR.

Информация о конфликте интересов 

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Представленные персональные медицинские данные опубликованы с письменного согласия пациентов/законных представителей.

Список литературы

1. Stanbury JB, Rocmans P, Buhler UK, Ochi Y. Congenital Hypothyroidism with Impaired Thyroid Response to Thyrotropin. N Engl J Med. 1968;279(21):1132-1136. doi: 10.1056/nejm196811212792103.

2. Calebiro D, Perzani L, Beck-Packos P. Clinical manifestations of mutations in RTSH: RTSH pathology. Thyroid international. 2005;3.

3. Nagayama Y, Kaufman KD, Seto P, Rapoport B. Molecular cloning, sequence and functional expression of the cDNA for the human thyrotropin receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1989;165(3):1184-1190. doi: 10.1016/0006-291x(89)92727-7.

4. Vassart G, Parmentier M, Libert F, Dumont J. Molecular genetics of the thyrotropin receptor. Trends Endocrinol Metab. 1991;2(4):151-156. doi: 10.1016/1043-2760(91)90006-9.

5. Libert F, Lefort A, Gerard C, et al. Cloning, sequencing and expression of the human thyrotropin (TSH) receptor: Evidence for binding of autoantibodies. Biochem Biophys Res Commun. 1989;165(3):1250-1255. doi: 10.1016/0006-291x(89)92736-8.

6. Stein SA, Oates EL, Hall CR, et al. Identification of a point mutation in the thyrotropin receptor of the hyt/hyt hypothyroid mouse. Mol Endocrinol. 1994;8(2):129-138. doi: 10.1210/me.8.2.129.

7. Sunthornthepvarakul T, Gottschalk ME, Hayashi Y, Refetoff S. Resistance to Thyrotropin Caused by Mutations in the Thyrotropin-Receptor Gene. N Engl J Med. 1995;332(3):155-160. doi: 10.1056/nejm199501193320305.

8. de Roux N, Misrahi M, Brauner R, et al. Four families with loss of function mutations of the thyrotropin receptor. J Clin Endocr Metab. 1996;81(12):4229-4235. doi: 10.1210/jcem.81.12.8954020.

9. Tonacchera M, Agretti P, Pinchera A, et al. Congenital Hypothyroidism with Impaired Thyroid Response to Thyrotropin (TSH) and Absent Circulating Thyroglobulin: Evidence for a New Inactivating Mutation of the TSH Receptor Gene1. J Clin Endocr Metab. 2000;85(3):1001-1008. doi: 10.1210/jcem.85.3.6460.

10. Hebrant A, van Staveren WCG, Maenhaut C, et al. Genetic hyperthyroidism: hyperthyroidism due to activating TSHR mutations. Eur J Endocrinol. 2010;164(1):1-9. doi: 10.1530/eje-10-0775.

11. Lüblinghoff J, Nebel IT, Huth S, et al. The Leipzig Thyrotropin Receptor Mutation Database: Update 2012. European Thyroid Journal. 2012;1(3):209-210. doi: 10.1159/000342918.

12. Beck-Peccoz P, Persani L, Calebiro D, et al. Syndromes of hormone resistance in the hypothalamic–pituitary–thyroid axis. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006;20(4):529-546. doi: 10.1016/j.beem.2006.11.001.

13. Alberti L, Proverbio MC, Costagliola S, et al. Germline Mutations of TSH Receptor Gene as Cause of Nonautoimmune Subclinical Hypothyroidism. J Clin Endocr Metab. 2002;87(6):2549-2555. doi: 10.1210/jcem.87.6.8536.

14. Abramowicz MJ, Duprez L, Parma J, et al. Familial congenital hypothyroidism due to inactivating mutation of the thyrotropin receptor causing profound hypoplasia of the thyroid gland. J Clin Invest. 1997;99(12):3018-3024. doi: 10.1172/jci119497.

15. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология. / Пер. с англ. под ред. Мельниченко Г.А. и Фадеева В.В. – М.; 2011. – C. 356-357. [Gardner D, Shoback D. Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology, Ninth Edition. McGraw-Hill Education; 2011.]

16. Tenenbaum-Rakover Y, Grasberger H, Mamanasiri S, et al. Loss-of-Function Mutations in the Thyrotropin Receptor Gene as a Major Determinant of Hyperthyrotropinemia in a Consanguineous Community. J Clin Endocr Metab. 2009;94(5):1706-1712. doi: 10.1210/jc.2008-1938.

17. Tsunekawa K, Yanagawa Y, Aoki T, et al. Frequency and Clinical Implication of the R450H Mutation in the Thyrotropin Receptor Gene in the Japanese Population Detected by Smart Amplification Process 2. BioMed Research International. 2014;2014:1-7. doi: 10.1155/2014/964635.

18. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, et al. 2014 European Thyroid Association Guidelines for the Management of Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy and in Children. European Thyroid Journal. 2014;3(2):76-94. doi: 10.1159/000362597.


Об авторах

Мария Александровна Осиповская
ГБОУ ВПО “Уральский государственный медицинский университет”
Россия
ординатор кафедры поликлинической педиатрии и педиатрии ФПК и ПП УГМУ


Алексей Васильевич Кияев
ГБОУ ВПО “Уральский государственный медицинский университет”
Россия
доктор медицинских наук, доцент кафедры поликлинической педиатрии и педиатрии ФПК и ПП, главный детский эндокринолог МЗ Свердловской области


Нина Алексеевна Макрецкая
ФГБУ “Эндокринологический научный центр”
Россия
аспирант ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Россия


Евгений Викторович Васильев
ФГБУ “Эндокринологический научный центр”
Россия

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Россия



Анатолий Николаевич Тюльпаков
ФГБУ “Эндокринологический научный центр”
Россия

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением наследственных эндокринопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Россия



Для цитирования:


Осиповская М.А., Кияев А.В., Макрецкая Н.А., Васильев Е.В., Тюльпаков А.Н. Синдром резистентности к тиреотропному гормону: описание семейного случаяиндром резистентности к тиреотропному гормону: описание семейного случая. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015;11(4):36-39. https://doi.org/10.14341/ket2015436-39

For citation:


Osipovskaya M.A., Kiyaev A.V., Makretskaya N.A., Vasiliev E.V., Tiulpakov A.N. Resistance to thyrotropin: familial case report. Clinical and experimental thyroidology. 2015;11(4):36-39. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/ket2015436-39

Просмотров: 80


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-5472 (Print)
ISSN 2310-3787 (Online)