Тиреотропинома. Описание двух клинических случаев

Введение

В большинстве случаев тиреотоксикоза изменения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов (ТГ) носят разнонаправленный характер и диагностика заболевания не вызывает серьезных затруднений. Состояния, при которых повышенная либо нормальная секреция ТТГ сочетается с повышением свободных фракций ТГ, требуют исключения лабораторной ошибки, приема некоторых лекарственных средств (амиодарон, гепарин, фуросемид), наличия антител к ТГ и ТТГ [1, 2]. При исключении вышеперечисленных причин диагностируют синдром неконтролируемой секреции ТТГ, включающий синдром резистентности к тиреоидным гормонам (СРТГ) и тиреотропиномы. СРТГ является наследственным синдромом, характеризующимся пониженной чувствительностью тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы и аутосомно-доминантным типом наследования. Большинство больных клинически находятся в эутиреоидном состоянии [3, 4].

Тиреотропиномы – одни из наиболее редких форм функциональных аденом гипофиза, они составляют порядка 0,5–2,8% от всех аденом гипофиза [5]. С тех пор как J.W. Jailer и D.A. Holub [6] в 1960 г. предположили, что опухоль гипофиза может быть ответственна за чрезмерное количество тиреотропина и тиреотоксикоз, последующие этой публикации 20 лет сообщения о ТТГ-секретирующих образованиях гипофиза были крайне скудны. Фактически диагностика и лечение тиреотропином претерпели значительные изменения за последние два десятилетия благодаря распространению концепции неадекватной секреции ТТГ, сверхчувствительных методов измерения ТТГ, улучшению визуализации гипофиза и, наконец, наличию аналогов соматостатина [7]. На сегодняшний день в литературе опубликовано чуть более 450 случаев описания ТТГ-секретирующих аденом гипофиза, 30% из них являлись смешанными: секретирующими помимо ТТГ в основном соматотропный гормон роста (СТГ) и пролактин [8].

При развитии явной клиники тиреотоксикоза у больных с тиреотропиномой во многих случаях заболевание ошибочно трактуется как болезнь Грейвса (БГ), что более чем у трети пациентов приводит к неоправданной тиреоидэктомии или радиойодтерапии (РЙТ) щитовидной железы [9]. По этой причине большинство диагностированных тиреотропином являются макроаденомами с инвазивным ростом, осложнившимися развитием гипопитуитаризма, появлением неврологических симптомов и зрительных нарушений [10]. Доказано, что предшествующая тиреоидэктомия либо РЙТ способствовали более агрессивному росту опухоли [11].

Для подтверждения диагноза ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза определяют уровень антител к рецептору ТТГ, который остается в пределах референсных значений в отличие от БГ, а также α-субъединицу ТТГ: повышение ее уровня и соотношения α-субъединица/ТТГ подтверждает наличие тиреотропиномы [1, 10]. Однако есть данные о неинформативности определения уровня α-субъединицы в случаях ТТГ-секретирующих микроаденом [11]. Для дифференциальной диагностики могут применяться функциональные пробы: стимулирующая с тиреолиберином, подавляющая с лиотиронином [12]. К сожалению, они не всегда доступны в клинической практике, поскольку тиреолиберин не зарегистрирован в России, а лиотиронин вызывает тахикардию и увеличивает потребность миокарда в кислороде, что противопоказано пожилым людям, а также лицам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [9]. Таким образом, решающее значение в диагностике тиреотропиномы имеет визуализация хиазмально-селлярной области, в частности компьютерная томография и магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза, при которых выявляется аденома гипофиза. Необходимо помнить о возможности сочетания гормонально неактивной аденомы гипофиза с СРТГ. Достоверных различий по возрасту, полу, а также концентрации фракций ТГ в крови у пациентов с СРТГ и тиреотропиномой не обнаружено [9].

Некоторую диагностическую значимость может иметь определение параметров периферического действия ТГ. К ним относятся: уровень основного обмена, время рефлекса с ахиллова сухожилия, такие лабораторные маркеры, как уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), холестерина, креатининфосфокиназы (КФК), ферритина, ангиотензинпревращающего фермента, остеокальцина, С-концевого телопептида коллагена 1-го типа (CTx) и т.д. [13, 14]. У всех больных с тиреотоксикозом, в том числе и при тиреотропиномах, наблюдается увеличение секреции печенью ГСПГ, а также повышение уровня ферритина в результате влияния ТГ на эритропоэз, в то время как при СРТГ концентрация ГСПГ и ферритина находится в пределах референсных значений. Уровень CTx у пациентов с тиреотропиномами в большинстве случаев повышен, а концентрация общего холестерина и КФК снижена по сравнению с данными показателями при СРТГ [15]. В сложных диагностических случаях показано проведение генетического исследования на наличие мутаций в генах, кодирующих β-рецептор ТГ.

Принципиально разными являются подходы к лечению пациентов с СРТГ и тиреотропиномами. За рубежом у пациентов с СРТГ с целью нормализации уровня ТТГ и собственно ТГ применяется аналог гормона щитовидной железы – трийодтироуксусная кислота (TRIAC), которая в РФ не зарегистрирована. Применение аналогов соматостатина ограничено из-за побочных эффектов и неспособности адекватной супрессии ТТГ [16]. Необходимо помнить, что применение антитиреоидных препаратов при СРТГ, как правило, не показано, несмотря на выявление при лабораторном обследовании тиреотоксикоза. При наличии выраженной синусовой тахикардии применяются β-блокаторы [3].

При тиреотропиномах методом выбора является хирургическое лечение, что приводит к достижению эутиреоидного состояния, по разным данным, примерно у трети [18] или половины прооперированных пациентов [19], причем успех оперативного лечения и достижение ремиссии ассоциированы с ранней диагностикой и небольшим размером аденомы [20]. Перед оперативным вмешательством необходимо достигнуть эутиреоза при помощи тиреостатиков, β-адреноблокаторов, аналогов соматостатина [5]. При наличии противопоказаний или отказе пациента от оперативного лечения возможно проведение радиотерапии с последующим назначением аналогов соматостатина [21].

Клинический случай 1

Пациентка Ш., 66 лет. В апреле 2015 г. обратилась на прием в ФГБУ Федеральный центр нейрохирургии (ФЦН) г. Новосибирска с жалобами на слабость, снижение веса на 5 кг за год, перебои в работе сердца, тахикардию, повышение артериального давления (АД) до 170/90 мм рт. ст.

Из анамнеза известно, что указанные жалобы появились с апреля 2014 г., обратилась к эндокринологу по месту жительства. При обследовании и динамическом наблюдении выявлено стойкое повышение ТТГ и свободных фракций ТГ (табл. 1), лечение не рекомендовалось. В августе 2014 г. клинически отрицательная динамика, подтвержденная возрастанием уровня ТТГ и св.Т₄ в лабораторных обследованиях. Проведено УЗИ щитовидной железы (суммарный объем 12,3 мл, гипоэхогенное образование в правой доле 7 х 4 мм с четким контуром, аналогичные в левой доле размером 7 х 5 мм, 6 х 3 мм), а также МРТ головного мозга с контрастированием (гипофиз размером 13 х 11 х 16 мм, в его центральных отделах определяется очаг размером 10 х 14 х 9 мм, деформирующий верхний контур гипофиза, хиазма без признаков компрессии). При выявлении аденомы был исследован уровень СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы – выявлено снижение СТГ до 0,31 нг/мл. Исследован пролактин 13,8 нг/мл (2,7–19,3) и кортизол крови 18,1 мкг/дл (67–22,6). По месту жительства диагностирована ТТГ-секретирующая аденома гипофиза.

С сентября 2014 г. начата терапия: тирозол 20 мг, эгилок 100 мг, энап 20 мг, гипотиазид 12,5 мг в сутки. Через месяц на фоне лечения отмечалось улучшение состояния в виде стабилизации АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 70 ударов в минуту, повышения толерантности к физическим нагрузкам. Продолжено наблюдение и лечение по месту жительства. С декабря 2014 г. в связи с повышением ТТГ доза тирозола снижена (табл. 1). Пациентка принимала препарат до апреля 2015 г., когда при контроле выявлено сохраняющееся однонаправленное повышение ТТГ и свободных фракций ТГ, после чего направлена на прием в ФЦН г. Новосибирска.

При осмотре: рост 150 см, масса тела 57 кг, индекс массы тела (ИМТ) 25 кг/м². Клинических проявлений акромегалии, гиперпролактинемии, гиперкортицизма нет. Кожные покровы физиологической окраски, умеренной влажности. АД 145/90 мм рт. ст., ЧСС 90 в минуту. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, подвижна, безболезненна. Глазные симптомы отрицательные. Умеренный тремор пальцев правой кисти.

Было рекомендовано и проведено обследование: антитела к рецептору ТТГ 0,75 мЕд/л (0–1), кальций крови 2,51 ммоль/л (2,2–2,6), паратгормон 2,49 пмоль/л (1,69–6,9), повышен уровень ГСПГ – 184 нмоль/л (17–140), что свойственно пациентам с ТТГ-продуцирующей аденомой. Полученные данные (однонаправленное повышение ТТГ и свободных фракций ТГ, отрицательные антитела к рецептору ТТГ, данные МРТ) подтверждали диагноз тиреотропиномы. В качестве метода выбора пациентке было предложено оперативное лечение – трансназальная аденомэктомия. Перед операцией для достижения эутиреоза доза тирозола была увеличена до 30 мг в сутки, однако уровень свободных фракций ТГ не достигал целевых значений. Тиреостатики отменены, назначены аналоги соматостатина. На фоне введения октреотида короткого действия в дозе 300 мг в сутки в течение 10 дней нормализовались уровни свободных фракций Т₄ и Т₃.

В июне 2015 г. выполнено эндоскопическое удаление аденомы гипофиза из трансназального транссфеноидального доступа. Удаленный материал был исследован с помощью гистологического и иммуногистохимического метода. Диагноз был подтвержден при световой микроскопии (заключение: аденома гипофиза) ICD код 8272/0, экспрессия Кi-67 – реакция на 3–5% опухолевых клеток.

В послеоперационном периоде признаков надпочечниковой недостаточности и несахарного диабета не выявлено, что подтверждено результатами обследований кортизола в суточной моче, электролитов крови, относительной плотности мочи.

В течение последующего года пациентка никакой медикаментозной терапии не получала, регулярно проводилось исследование гормонального статуса, клинически и лабораторно достигнут эутиреоз. В июне 2016 г. проведена МРТ головного мозга с контрастированием, данных за рецидив аденомы не выявлено.

Таблица 1. Уровень ТТГ, св.Т₄ и св.Т₃ до и после оперативного лечения пациенки Ш., 66 лет

Клинический случай 2

Пациентка Г., 55 лет. В 2013 г. обратилась на прием в ФГБУ ФЦН г. Новосибирска с жалобами на слабость, сердцебиение.

Из анамнеза известно, что в 1994 г. впервые обратилась к эндокринологу в связи с тахикардией и снижением веса. Со слов пациентки, при обследовании выявлен тиреотоксикоз, назначено лечение мерказолилом, который принимала в течение 4 лет, затем препарат был отменен. В последующем назначались еще два курса тиреостатиков (в 1999 и 2004 гг.) без особого эффекта. Медицинской документации за этот период не сохранилось. При анализе данных амбулаторной карты стало известно, что с 2008 г. пациентка постоянно принимала тирозол, дозировка изменялась от 10 до 40 мг в сутки, однако на этом фоне эутиреоз не был достигнут (табл. 2). Глазные симптомы и антитела к рецептору ТТГ были отрицательными. В 2009 г. направлена на МРТ головного мозга, выявлена аденома гипофиза с супра- и латероселлярным ростом размером 20 х 17 х 27 мм. Эндокринологом по месту жительства диагностирована тиреотропинома. При обнаружении аденомы были сданы СТГ 2,9 нг/мл, соматомедин С 133 нг/мл (49–147), кортизол крови 390 нмоль/л (190–750), пролактин 9,7 нг/мл (2,3–18) – все показатели в пределах референсных значений. Пациентка консультирована нейрохирургом, однако оперативное лечение не было рекомендовано. Осмотрена офтальмологом (поля зрения в норме, vis OD/OS = 1,0/1,0). До 2011 г. был продолжен прием тиреостатиков без существенного клинического и лабораторного эффекта. УЗИ щитовидной железы от 04.2011: объем правой доли 18 мл, левой доли 14 мл, суммарный объем 32 мл, узловых образований не выявлено.

В 2011 г. контроль МРТ головного мозга: отрицательная динамика в виде увеличения размеров аденомы гипофиза до 35 х 21 х 30 мм, консультирована нейрохирургом (абсолютных показаний для аденомэктомии нет), хирургом (рекомендована тиреоидэктомия). Была назначена дата госпитализации, однако по техническим причинам перенесена, в последующем тиреоидэктомия не была проведена. Пациентка продолжила лечение тиреостатиками.

В связи с длительно текущим, некомпенсированным тиреотоксикозом прогрессировали осложнения, в частности, с 2011 г. пациентка начала прием препаратов витамина D, кальция и бисфосфонатов по поводу диагностированного вторичного остеопороза (максимальное снижение минеральной плотности кости в области костей левого предплечья: Т-критерий -4,0 SD). Пациентка наблюдалась у кардиолога, принимала соталол, ацетилсалициловую кислоту, периндоприл, спиронолактон, триметазидин по поводу ХСН (NYHA I ФК), дисгормональной миокардиодистрофии, тиреотоксического сердца.

Прием тиреостатиков продолжен (тирозол 20 мг в сутки) до 2013 г., на этом фоне эутиреоз по-прежнему не был достигнут. Очередной контроль МРТ головного мозга в 2013 г. (аденома гипофиза размером 42 х 27 х 30 мм), после чего эндокринологом по месту жительства направлена на прием в ФЦН г. Новосибирска.

При осмотре: рост 158 см, масса тела 44 кг, ИМТ 17,6 кг/м². Клинических проявлений акромегалии, гиперпролактинемии, гиперкортицизма нет. Кожные покровы физиологической окраски, умеренной влажности. АД 150/80 мм рт. ст., ЧСС 88 в минуту. Щитовидная железа увеличена до 1-й степени, узловые образования не пальпируются. Подвижна, безболезненна. Глазные симптомы отрицательные. Тремора пальцев рук нет.

Клинические, параклинические, анамнестические данные, а также результаты МРТ головного мозга подтверждали диагноз тиреотропиномы. В качестве метода выбора пациентке было предложено оперативное лечение – трансназальная аденомэктомия. Перед операцией для достижения эутиреоза доза тирозола была увеличена до 30 мг в сутки, на этом фоне уровни св.Т₃ и св.Т₄ достигли референсных значений.

29.03.2013 выполнена операция: микрохирургическое удаление аденомы гипофиза из трансназального транссфеноидального доступа. Удаленный материал был исследован с помощью гистологического, иммуногистохимического методов, заключение: типическая аденома гипофиза. Экспрессия Кi-67 – реакция на 3% опухолевых клеток.

В раннем послеоперационном периоде развились клинические признаки вторичной надпочечниковой недостаточности, подтвержденные результатами гормональных обследований. Пациентке назначен гидрокортизон (кортеф) в дозе 20 мг в сутки. Уровни ТТГ, св.Т₄, св.Т₃ после оперативного вмешательства в пределах нормы.

Период послеоперационного наблюдения составил 3 года. В течение этого времени был продолжен прием гидрокортизона, препаратов для лечения вторичного остеопороза, кардиальной патологии. При контроле денситометрии в 2016 г. – максимальное снижение костной массы в эпиметадиафизах костей левого предплечья (Т-критерий -3,7 SD).

Ежегодно контроль МРТ головного мозга. Данных за рецидив аденомы нет. Результаты динамических обследований уровня ТТГ и свободных фракций ТГ представлены в табл. 2.

Таблица 2. Уровень ТТГ, св.Т₄ и св.Т₃ до и после оперативного лечения пациентки Г., 55 лет

Заключение

Представленные клинические случаи иллюстрируют необходимость тщательного обследования пациентов с повышенным уровнем свободных фракций ТГ и ТТГ, что повысит вероятность раннего выявления тиреотропиномы. Своевременная и адекватно выбранная тактика лечения позволяет избежать развития множества серьезных осложнений, сократить полипрагмазию, повысить качество жизни пациентов.

Дополнительная информация

Персональные медицинские данные публикуются с письменного согласия пациентов.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.