Preview

Эффективность и безопасность радиойодтерапии диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) у детей и подростков

https://doi.org/10.14341/ket201716-11

Полный текст:

Аннотация

Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) является наиболее частой причиной гипертиреоза у детей и подростков. Методами выбора в лечении являются терапия тиреостатиками, оперативное вмешательство, радиойодтерапия (РЙТ). Изучение эффективности и безопасности РЙТ тиреотоксикоза у детей и подростков является актуальной задачей. В настоящей статье мы суммировали результаты серии клинических наблюдений и проанализировали эффективность и безопасность РЙТ диффузного токсического зоба (ДТЗ) у детей и подростков. Мы наблюдали всего 25 пациентов в возрасте от 11 до 17 лет (в среднем 14,8 года) с ДТЗ. Десяти пациентам в 2016 г. РЙТ (активности 550–920 мБк) была проведена в ФГБУ ЭНЦ. Период в этой подгруппе наблюдения – 6–11 мес. Вторая подгруппа (15 пациентов) была пролечена в радиологическом отделении города Нижнего Тагила (Свердловская область) в период с августа 2005 г. по сентябрь 2012 г. Период наблюдения составил от 3,5 до 11,5 лет (в среднем 8,54 ± 2,87 года). РЙТ была проведена без каких-либо осложнений, непосредственных или отдаленных. У двух пациентов, имевших признаки эндокринной офтальмопатии в неактивной фазе, не возникло ухудшения глазных симптомов после РЙТ. У 17 (68%) из 25 пациентов через 6 мес после РЙТ развился гипотиреоз. В одном случае – эутиреоз. В остальных 7 наблюдениях зарегистрирован рецидив тиреотоксикоза. Подгруппы пациентов не различались по возрасту, соотношению по полу, объему щитовидной железы и титру антител к рецептору тиреотропного гормона, но отличались по величине лечебной активности 131I (подгруппа ЭНЦ – 550–920 МБк; подгруппа из Нижнего Тагила – 168–400 МБк). При этом эффективность лечения значимо не отличалась (p = 0,99): 68 и 73% соответственно. Таким образом, РЙТ является эффективным, хорошо переносимым и безопасным методом лечения ДТЗ у детей и подростков. Необходимо продолжить исследование в более многочисленной выборке, при больших сроках наблюдения, а также совершенствовать эффективность РЙТ.

Для цитирования:


Румянцев П.О., Шеремета М.С., Кияев А.В., Курмышова Л.А., Чикулаева О.А. Эффективность и безопасность радиойодтерапии диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) у детей и подростков. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2017;13(1):6-11. https://doi.org/10.14341/ket201716-11

For citation:


Rumiantsev P.O., Sheremeta M.S., Kiyaev A.V., Kurmyshova L.A., Chikulaeva O.A. Efficacy and safety of radioiodine treatment of Graves’ disease in children and adolescents. Clinical and experimental thyroidology. 2017;13(1):6-11. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/ket201716-11

Актуальность

Тиреотоксикоз редко встречается у детей и подростков – у 0,02% от общего числа несовершеннолетних [1]. Наиболее частой причиной тиреотоксикоза у лиц моложе 18 лет является диффузный токсический зоб (ДТЗ), или болезнь Грейвса (в английской литературе) [2]. ДТЗ довольно редко развивается у лиц до 5 лет, пик заболеваемости у детей приходится на возраст 10–15 лет, и чаще заболевают лица женского пола [2, 3]. Активность аутоиммунного процесса и тяжесть клинического течения ДТЗ выше у детей препубертатного возраста [4].

Существует три метода лечения ДТЗ: прием тиреостатиков, хирургическое лечение и радиойодтерапия (РЙТ). В качестве метода первой линии эндокринологи у детей и подростков предпочитают назначать метимазол (тирозол). По рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists – AACE) 2012 г. предпочтительной является схема титрации, но также может применяться схема “блокируй и замещай”, столь популярная среди отечественных эндокринологов, которая позволяет лучше обеспечить эутиреоз в процессе лечения, но одновременно ассоциирована с более высокой частотой побочных эффектов [5, 6]. Лечение тиреостатиками длительное и не всегда безопасно, требует регулярного контроля уровня лейкоцитов, печеночных ферментов, тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов, нередко сопровождается эпизодами гипо- и гипертиреоза в процессе лечения. Необходимо также учитывать неоднородную комплаентность в детской возрастной группе с поправкой на длительность терапии. Персистенция тиреотоксикоза на фоне лечения тиреостатиками нередко приводит к развитию эндокринной офтальмопатии [4]. После прекращения терапии тиреостатиками рецидив возникает у 10–90% (в среднем у 60–75%) пациентов, чаще всего рецидив тиреотоксикоза провоцируется стрессом и беременностью, но может возникать идиопатически [7, 8].

Выполнение тиреоидэктомии – операции выбора при ДТЗ – связано с риском гипопаратиреоза и повреждения гортанных нервов, частота которых минимальна (до 2%) в руках квалифицированных и опытных хирургов, выполняющих не менее 50 тиреоидэктомий в год.

По данным литературы, РЙТ ДТЗ у детей и подростков не сопряжена с риском каких-либо осложнений [9, 10].

Описание серии случаев

В период с января по июль 2016 г. в отделении радионуклидной терапии ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России (ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ) было пролечено 10 детей и подростков с диагнозом диффузного токсического зоба. Все пациенты были женского пола в возрасте от 11 до 17 лет (средний возраст 14,7 ± 1,3 года). Объем щитовидной железы (ЩЖ) до лечения варьировал от 7,1 до 94,5 мл (в среднем 38,8 ± 19,5 мл). У всех пациентов диагностирован тиреотоксикоз детским эндокринологом на основании клинических и лабораторных исследований. Длительность тиреотоксической терапии варьировала от 1 мес до 4 лет. Лечебная активность 131I, назначенная перорально, варьировала от 550 до 920 МБк. Основными показаниями для проведения РЙТ были неэффективность консервативного лечения и отказ от хирургического лечения. В двух случаях вопрос о РЙТ встал в связи c проявлением токсических реакций на прием тирозола (кожная сыпь, лекарственный гепатит). Критерием эффективности являлось достижение гипотиреоза (ТТГ > 4,5 мЕ/л) через 6 мес после проведения РЙТ. Схема динамического наблюдения включала ежемесячный анализ уровня ТТГ, свободного трийодтиронина (св.Т3), свободного тироксина (св.Т4); УЗИ шеи и анализ уровня антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ) через 6 мес. Период наблюдения пациентов варьировал от 6 до 11 мес. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России (протокол от 23.12.2015 №16).

Для анализа отдаленных результатов РЙТ у детей и подростков включена группа из 15 пациентов, получивших терапию 131I по поводу ДТЗ в радиологическом центре города Нижнего Тагила (Свердловская область) в период с августа 2005 г. по сентябрь 2012 г. Возраст пациентов на момент РЙТ варьировал от 11,3 до 17 лет (14,9 ± 1,7 года). Соотношение по полу – 9:6 (ж/м). Объем ЩЖ варьировал от 12,1 до 85,7 мл (31,66 ± 19,96 мл). Период наблюдения – от 3,5 до 11,5 лет (в среднем 8,54 ± 2,87 года). В результате лечения у 11 из 15 пациентов (73%) развился гипотиреоз.

При возникновении гипотиреоза пациентам подбиралась адекватная заместительная терапия левотироксином, все пациенты находятся под динамическим наблюдением эндокринолога.

Статистический анализ данных проводился с использованием программного обеспечения MS Excel, Graph Pad Prism 7, IBM Statistical Package for Social Sciences (SPSS) v.23.0.

Результаты лечения

Через 6 мес после РЙТ у 6 (60%) пациентов развился стойкий гипотиреоз, компенсированный заместительной дозой левотироксина. У 3 (30%) пациентов возник рецидив тиреотоксикоза и у 1 (10%) пациента – эутиреоз (табл. 1, 2). Во всех трех случаях рецидива тиреотоксикоза проведена повторная РЙТ с дозиметрическим планированием и у всех достигнут гипотиреоз. Пациентка с эутиреозом находится под динамическим наблюдением.

На исход лечения не влиял возраст пациентов, исходный уровень АТ-рТГГ, длительность анамнеза тиреотоксикоза и тиреостатической терапии до проведения РЙТ.

Таблица 1. Динамика тиреоидной функции в течение 6 мес после проведения РЙТ

Таблица 2. Лечебная активность 131I и тиреоидный статус через 6 мес после РЙТ

У двух пациенток на момент РЙТ имелась эндокринная офтальмопатия 1-й степени в фазе клинической ремиссии.

В процессе пребывания в палате на закрытом режиме 4 пациентки отметили дискомфорт и легкую болезненность в области щитовидной железы, у одной пациентки отмечена умеренная болезненность при глотании.

Ни у одной из двух пациенток с эндокринной офтальмопатией не отмечено ухудшения глазных симптомов.

Различия в объеме ЩЖ до и спустя 6 мес после лечения в изучаемой группе были достоверными (p = 0,002), от 28 до 81%, в среднем регрессия ЩЖ составила 65% от первоначального объема (в среднем в 2,9 раза) (рис. 1. табл. 3)).

Рис. 1. Динамика объема ЩЖ (мл) до и через 6 мес после РЙТ.

Таблица 3. Изменение объема ЩЖ через 6 мес после РЙТ

Рецидив тиреотоксикоза и эутиреоз отмечались в выборке с большим размером ЩЖ (49–94,5 мл), в то время как гипотиреоз развился в выборке с меньшим размером ЩЖ (7,2–35,2 мл) (табл. 4). Однако не объем щитовидной железы определял эффективность РЙТ, а удельная активность (МБк/объем ЩЖ, мл), что наглядно продемонстировано на рис. 2.

Рис. 2. Удельная активность (МБк/мл) 131I и эффект лечения.

Таблица 4. Изменение объема ЩЖ через 6 мес после РЙТ в группе больных с гипотиреозом и отсутствием такового

В клинических рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации и Американской ассоциации клинической эндокринологии рекомендованная доза составляет не менее 5,5 МБк/г ткани ЩЖ [13]. В нашем исследовании гипотиреоз развился у пациентов, получивших активность 131I выше 20 МБк/г ткани ЩЖ.

У 7 больных была реконструирована суммарная доза облучения щитовидной железы, которая оказалась менее 200 Гр у больных с рецидивом тиреотоксикоза или эутиреозом и более 200 Гр (рис. 3) у пациентом с гипотиреозом через 6 мес после РЙТ.

Рис. 3. Суммарная доза облучения щитовидной железы (Гр) и РЙТ.

Назначаемая активность 131I для лечения тиреотоксикоза у детей и подростков, как и принцип ее выбора или расчета, существенно варьирует [9–11]. В 2003 г. S.A. Rivkees и соавт. показали, что при суммарных дозах облучения ЩЖ, создаваемых 131I, в 100, 200 и 300 Гр гипотиреоз регистрировался в 50, 70 и 95% случаев соответственно. Авторы рекомендовали назначение активности для достижения суммарной дозы облучения ЩЖ не менее 300 Гр [12].

Единственным отличием между группами до проведения РЙТ был различный диапазон терапевтической активности, который в группе ЭНЦ был выше и варьировал от 550 до 920 МБк, в группе из Нижнего Тагила – от 168 до 400 МБк. При этом эффективность РЙТ в группах не отличалась: 60% в группе ЭНЦ и 73% в группе из Нижнего Тагила (p = 0,99) (табл. 5).

Таблица 5. Сопоставление параметров групп детей и подростков с ДТЗ, получивших РЙТ и наблюдающихся в ЭНЦ (2016 г.) и в Нижнем Тагиле (2005–2012 гг.)

Четырем пациентам, получившим лечение в Нижним Тагиле, у которых зарегистрирован рецидив тиреотоксикоза (существенно менее выраженный, чем до РЙТ), была проведена повторная РЙТ в том же диапазоне лечебных активностей, и у всех развился гипотиреоз. Все 15 пациентов находились под динамическим наблюдением эндокринолога, получали заместительную терапию левотироксином в дозах от 88 до 175 мкг. За весь период (в среднем 8 лет) ни у одного из 15 пациентов, прошедших РЙТ в РЦ Нижнего Тагила, не зарегистрировано лучевых реакций и повреждений. При регулярных клинических осмотрах ни у одного пациента не выявлено никаких опухолевых и хронических заболеваний. У 6 женщин и 2 мужчин, получивших РЙТ в детском возрасте, родились здоровые дети.

Трем пациентам с рецидивом тиреотоксикоза после РЙТ в ЭНЦ также выполнена повторная радиойодтерапия. В настоящее время они находятся под наблюдением в Центре, как и еще одна пациентка, у которой развился эутиреоз.

Результаты исследования демонстрируют эффективность и безопасность РЙТ тиреотоксикоза у детей и подростков. Частота рецидива гипотиреоза после первого сеанса РЙТ в изучаемых нами группах детей и подростков (из Нижнего Тагила и ЭНЦ) суммарно составила 68% (17 из 25 наблюдений). Это сопоставимо с частотой гипотиреоза после РЙТ по данным других исследователей, которая варьировала в диапазоне от 30 до 93% [1, 11]. Подходы к РЙТ у детей и подростков требуют совершенствования дозиметрического планирования на основе принципов тераностики и изучения индивидуальных параметров радиобиокинетики данного радиофармпрепарата.

Во всех опубликованных ранее исследованиях подтверждается эффективность РЙТ тиреотоксикоза у детей и подростков [12–14]. В ряде исследований продемонстрирована более высокая эффективность РЙТ в педиатрической группе по сравнению со взрослой когортой.

Лечение тиреотоксикоза с помощью РЙТ впервые было предложено 75 лет назад. Вначале данный метод лечения применялся исключительно у взрослых пациентов, но уже с 1950-х гг. РЙТ используется для лечения тиреотоксикоза у детей и подростков. В наше время РЙТ становится все более популярной для лечения тиреотоксикоза у детей и подростков [15]. Целью РЙТ является достижение стойкого гипотиреоза. На сегодняшний день не существует общепринятых рекомендаций по применению РЙТ у детей и подростков для лечения тиреотоксикоза. РЙТ у детей и подростков редко вызывает побочные эффекты [16]. Эндокринная офтальмопатия (1–2-й степени, неактивная) имелась у двух пациентов до проведения РЙТ, после лечения прогрессирования офтальмопатии у пациентов не выявлено. По данным других исследований, начальная стадия и неактивная форма эндокринной офтальмопатии не являются противопоказанием к РЙТ [17, 18]. Таким образом, наше исследование не подтвердило наличия значимых побочных эффектов РЙТ в лечении ДТЗ у детей и подростков в ближайшем и отдаленном периоде наблюдения.

Заключение

Исследование подтвердило, что РЙТ является эффективным, хорошо переносимым и безопасным методом лечения диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) у детей и подростков. Необходимо продолжить исследования на больших по численности клинических выборках при более длительных периодах наблюдения.

Разработка и внедрение персонализированных подходов к дозиметрическому планированию РЙТ позволят осуществить принцип индивидуальной необходимой и достаточной (принцип ALARA) лечебной активности для достижения стойкого гипотиреоза. Современная концепция тераностики в ядерной медицине предполагает изучение индивидуальной радиобиокинетики c последующим дозиметрическим расчетом оптимальной лечебной активности. Это позволит повысить эффективность и безопасность РЙТ тиреотоксикоза, что особенно актуально у детей и подростков.

Дополнительная информация

Конфликт интересов и источники финансирования. Авторы деклалируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, о которых необходимо сообщить. Серия наблюдений и публикация настоящей статьи осуществлялись без привлечения дополнительного финансирования.

Список литературы

1. Gruneiro-Papendieck L, Chiesa A, Finkielstain G, Heinrich JJ. Pediatric Graves’ disease: outcome and treatment. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16(9):1249-1255.

2. Zimmerman D, Lteif AN. Thyrotoxicosis in children. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27(1):109-126.

3. Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. Predictors of autoimmune hyperthyroidism relapse in children after discontinuation of antithyroid drug treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3817-3826. doi: 10.1210/jc.2008-0842.

4. Lazar L, Kalter-Leibovici O, Pertzelan A, et al. Thyrotoxicosis in prepubertal children compared with pubertal and postpubertal patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3678-3682. doi: 10.1210/jcem.85.10.6922.

5. Vaidya B, Wright A, Shuttleworth J, et al. Block & replace regime versus titration regime of antithyroid drugs for the treatment of Graves’ disease: a retrospective observational study. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(4):610-613. doi: 10.1111/cen.12478.

6. Abraham P, Avenell A, Park CM, et al. A systematic review of drug therapy for Graves’ hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2005; 153(4):489-498. doi: 10.1530/eje.1.01993.

7. Laurberg P, Krejbjerg A, Andersen SL. Relapse following antithyroid drug therapy for Graves’ hyperthyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21(5):415-421. doi: 10.1097/MED.0000000000000088.

8. Jevalikar G, Solis J, Zacharin M. Long-term outcomes of pediatric Graves’ disease. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014;27(11-12): 1131-1136. doi: 10.1515/jpem-2013-0342.

9. Rivkees SA, Cornelius EA. Influence of iodine-131 dose on the outcome of hyperthyroidism in children. Pediatrics. 2003; 111(4 Pt 1):745-749.

10. Read CH, Jr., Tansey MJ, Menda Y. A 36-year retrospective analysis of the efficacy and safety of radioactive iodine in treating young Graves’ patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4229-4233. doi: 10.1210/jc.2003-031223.

11. Sheline GE, Lindsay S, McСormack KR, Galante M. Thyroid nodules occurring late after treatment of thyrotoxicosis with radioiodine. J Clin Endocrinol Metab. 1962;22:8-18. doi: 10.1210/jcem-22-1-8.

12. Namwongprom S, Unachak K, Dejkhamron P, et al. Radioactive iodine for thyrotoxicosis in childhood and adolescence: treatment and outcomes. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2013;5(2):95-97. doi: 10.4274/Jcrpe.951.

13. Rivkees SA. Controversies in the management of Graves’ disease in children. J Endocrinol Invest. 2016;39(11):1247-1257. doi: 10.1007/s40618-016-0477-x.

14. Turner N, Driver I, Salotti JA, et al. Increasing use of radioiodine in young people with thyrotoxicosis in Great Britain. Eur J Endocrinol. 2012;167(5):715-718. doi: 10.1530/EJE-12-0542.

15. Rivkees SA, Dinauer C. An optimal treatment for pediatric Graves’ disease is radioiodine. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):797-800. doi: 10.1210/jc.2006-1239.

16. Rivkees SA. Graves’ disease therapy in children: truth and inevitable consequences. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20(9):953-955.

17. Krassas GE. Treatment of juvenile Graves’ disease and its ophthalmic complication: the ‘European way’. Eur J Endocrinol. 2004;150(4):407-414.

18. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2011;17(3):456-520.


Об авторах

Павел Олегович Румянцев

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России


Россия

доктор медицинских наук, Заведующий отделом


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Марина Сергеевна Шеремета

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России


Россия

к.м.н.


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Алексей Васильевич Кияев

ФГБОУ ВО “Уральский государственный медицинский университет” Минздрава России


Россия

д.м.н.


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Людмила Анатольевна Курмышова

ГБУЗ СО “Центральная городская больница №4”


Россия

врач-эндокринолог


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Ольга Александровна Чикулаева

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России


Россия

к.м.н., в.н.с.


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Дополнительные файлы

1. Таблица 1. Динамика тиреоидной функции в течение 6 мес после проведения РЙТ
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (12KB)    
Метаданные
2. Таблица 2. Лечебная активность 131I и тиреоидный статус через 6 мес после РЙТ
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (10KB)    
Метаданные
3. Таблица 3. Изменение объема ЩЖ через 6 мес после РЙТ
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (25KB)    
Метаданные
4. Таблица 4. Изменение объема ЩЖ через 6 мес после РЙТ в группе больных с гипотиреозом и отсутствием такового
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (42KB)    
Метаданные
5. Рис. 1. Динамика объема ЩЖ (мл) до и через 6 мес после РЙТ.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (19KB)    
Метаданные
6. Рис. 2. Удельная активность (МБк/мл) 131I и эффект лечения.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Метаданные
7. Рис. 3. Суммарная доза облучения щитовидной железы (Гр) и РЙТ.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (10KB)    
Метаданные
8. Таблица 5. Сопоставление параметров групп детей и подростков с ДТЗ, получивших РЙТ и наблюдающихся в ЭНЦ (2016 г.) и в Нижнем Тагиле (2005–2012 гг.)
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (68KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Румянцев П.О., Шеремета М.С., Кияев А.В., Курмышова Л.А., Чикулаева О.А. Эффективность и безопасность радиойодтерапии диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) у детей и подростков. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2017;13(1):6-11. https://doi.org/10.14341/ket201716-11

For citation:


Rumiantsev P.O., Sheremeta M.S., Kiyaev A.V., Kurmyshova L.A., Chikulaeva O.A. Efficacy and safety of radioiodine treatment of Graves’ disease in children and adolescents. Clinical and experimental thyroidology. 2017;13(1):6-11. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/ket201716-11

Просмотров: 541


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-5472 (Print)
ISSN 2310-3787 (Online)