По материалам клинических рекомендаций Европейской Тиреоидной Ассоциации по диагностике и лечению ТТГ-продуцирующих опухолей гипофиза

Представленные в этой статье рекомендации ЕТА [1] обсуждают достаточно редкую патологию, что не делает их от этого менее ценными. Во-первых, это единственные рекомендации, посвященные ТТГ-продуцирующим аденомам гипофиза, во-вторых, практикующие врачи плохо осведомлены об этой проблеме. В этой связи данную статью хотелось бы представить в более расширенном виде, чем публиковавшиеся ранее рекомендации по гипотиреозу или тиреотоксикозу, которые кардинальным образом не отличаются от своих многочисленных аналогов.

Введение

Термин “синдром неадекватной продукции ТТГ” исходно [2] использовался для обозначения двух вариантов центрального гипертиреоза: тиреотропин-секретирующей аденомы гипофиза (тиреотропинома, ТТГ-ома) и резистентности к тиреоидным гормонам (РТГ) [3]. Оба варианта характеризуются высокими уровнями Т₄ и Т₃ при наличии определяемой концентрации ТТГ, а также клинической картиной, сходной с первичным гипертиреозом (болезнь Грейвса (БГ), токсический зоб и др.), при которой уровень ТТГ подавлен. У пациентов с ТТГ-омой, как правило, клинически определяется тиреотоксикоз, тогда как при так называемой генерализованной форме РТГ в большинстве случаев симптомы и проявления тиреотоксикоза отсутствуют. У небольшой части пациентов с РТГ тем не менее могут наблюдаться его отдельные проявления, такие как снижение веса, тремор, тахикардия, тревожность, бессонница. В этих случаях речь идет о преимущественно центральной или гипофизарной РТГ [4].

Первый случай центрального тиреотоксикоза вследствие ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза был описан в 1960 г. [5]. В дальнейшем внедрение в рутинную практику прямого определения уровня ТТГ и тиреоидных гормонов привело к тому, что было описано достаточно много пациентов с одновременным повышением уровня как ТТГ, так и свободных тиреоидных гормонов. Тем не менее диагностика и лечение центрального гипертиреоза до сих пор представляют определенные сложности. Неправильная дифференциальная диагностика тиреотропином и РТГ может привести к небезопасным осложнениям, таким как удаление щитовидной железы (ЩЖ), или необоснованным нейрохирургическим вмешательствам.

Эпидемиология

Начиная с 1960 г. в литературе описано более 450 случаев ТТГ-ом. Их распространенность, вероятно, составляет 1 случай на миллион. На ТТГ-омы приходится около 0,5–3% всех аденом гипофиза [4, 6], хотя эта цифра, видимо, занижена в свете недавно опубликованных данных о распространенности аденом гипофиза [7–9]. Кроме того, следует заметить, что число описаний ТТГ-ом в последние несколько десятилетий значительно возросло, что можно связать с широким внедрением в практику высокочувствительных методов определения уровня ТТГ (дифференцируют супрессированные и нормальные концентрации гормона) и большей осведомленностью врачей о проблеме. В большинстве случаев диагноз устанавливается в возрасте 50–60 лет, с одинаковой частотой у мужчин и женщин [3]. СемейныеслучаиТТГ-ом описаны в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1) [10], а также при семейных изолированных гипофизарных аденомах в сочетании с мутациями AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein) [11].

Патогенез

Молекулярные механизмы образования аденом из тиреотрофов до настоящего времени не известны. Тем не менее было показано, что ТТГ-омы имеют моноклональное происхождение [12], а это вероятно может объясняться каким-то трансформирующим событием, способствующим усилению пролиферации тиреотропоцитов с развитием вторичных мутаций или альтераций, приводящих к прогрессии опухоли [13]. К настоящему времени в ТТГ-омах не были обнаружены типичные активирующие мутации или онкогены, характерные для других опухолей, такие как Ras, p53 и менина [14, 15]. Соматические мутации генов рецептора ТТГ или связанного с ним G-белка в ТТГ-омах выявлено также не было [15]. Рефрактерность происходящей из тиреотрофов опухоли к ингибирующему эффекту тиреоидныхгормонов предполагает  возникновение соматических дефектов или мутаций генов их рецепторов. Тем не менее только в одном сообщении в ТТГ-оме описано отсутствие экспрессии TRá1, TRá2 и TRâ1 [16]. В недавних исследованиях было высказано предположение о том, что причиной нарушения отрицательной обратной связи между Т₃ и ТТГ в опухолевой ткани может быть аберрантный альтернативный сплайсинг мРНК TRâ2, приводящий к снижению связывающей активности TRâ с Т₃ [17, 18].

Морфология

ТТГ-ома – это в большинстве случаев доброкачественная опухоль; ее трансформация в карциному с множественными метастазами описана только у нескольких пациентов [19]. Эти аденомы чаще имеют большие размеры, инвазивный рост и фиброзное строение; опухоли большего размера и более инвазивные чаще встречаются у пациентов, которым в связи с тиреотоксикозом ошибочно удалялась ЩЖ [3]. До 70–80% ТТГ-ом секретируют только ТТГ, при этом к таковым относятся практически все микроаденомы [20], хотя гиперсекреции ТТГ часто сопутствует несбалансированная продукция á-субъединицы гликопротеидных гормонов (á-СГПГ) [3]. Важно отметить, что 20–25% ТТГ-ом являются смешанными аденомами, характеризующимися дополнительной гиперпродукцией других аденогипофизарныхгормонов, чаще гормона роста или  пролактина [3]. Большинство ТТГ-ом хромофобны, по ультраструктуре высокодифференцированны, состоят из аденоматозно измененных тиреотрофов. Плохо дифференцированные аденомы состоят из удлиненных клеток с гетерогенными ядрами, плохо развитым эндоплазматическим ретикулумом и небольшим числом секреторных гранул, локализованных вдоль клеточной мембраны [3]. Наконец, есть четкие свидетельства того, что почти все ТТГ-омы в разной степени экспрессируют рецепторы соматостатина [21]. Это и делает весьма перспективным использование при ТТГ-омах аналогов соматостатина.

Клинические проявления

Для ТТГ-ом характерен повышенный уровень циркулирующих св.Т₄ и св.Т₃ в сочетании с клиническими симптомами и проявлениями тиреотоксикоза. У большинства пациентов имеет место длительный анамнез тиреотоксикоза; в большинстве случаев в этой связи устанавливался ошибочный диагноз БГ, а в части случаев была ошибочно предпринята тиреоидэктомия или терапия I¹³¹ [3].

Клинические проявления тиреотоксикоза при ТТГ-омах чаще менее выражены, чем это можно было бы предполагать исходя из уровня тиреоидных гормонов. При смешанных опухолях, продуцирующих ТТГ и гормон роста (ГР), симптомы акромегалии могут маскировать проявления тиреотоксикоза [3]. В противоположность первичному гипертиреозу при ТТГ-омах редко развиваются осложнения со стороны сердца, такие как фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность. У большинства пациентов выявляется узловой и многоузловойзоб, рецидивирующий после частичных резекций ЩЖ [22]. В единичных случаях выявлялся дифференцированный рак ЩЖ [19]. Симптомы орбитопатии и претибиальной микседемы закономерно отсутствуют.

Необходимо активное выявление симптомов гипопитуитаризма; наиболее часто встречается вторичный гипогонадизм. Нарушения менструального цикла имеют место у всех женщин со смешанными аденомами, продуцирующими ТТГ и пролактин, и у трети женщин счистыми ТТГ-омами. Вторичный гипогонадизм, задержка полового созревания и снижение либидо описаны у мужчин с чистыми ТТГ-омами и со смешанными пролактотиротропиномами. В связи с тем что большинство ТТГ-ом являются крупными инвазивными опухолями, у многих пациентов доминируют неврологические симптомы, такие как сужение полей и снижение зрения, головные боли, парциальный или тотальный гипопитуитаризм [23].

Рекомендации

Принципы диагностики

В каких ситуациях следует заподозрить ТТГ-ому?

1. ТТГ-секретирующая аденома гипофиза может быть заподозрена при наличии высоких уровней общих или свободных тиреоидных гормонов в сочетании с отсутствием супрессии ТТГ. Прежде всего необходимо исключить влияние факторов, искажающих методику определения тиреоидных гормонов или ТТГ и приводящих к ложному результату. Повышение уровня Т₄ и/или Т₃ может быть обусловлено циркуляцией аутоантител к тиреоидным гормонам, особенно при использовании одноэтапных аналоговых методов гормонального исследования [24]. Кроме того, ложно завышенный уровень ТТГ может определяться при циркуляции у пациента гетерофильных антител, в частности антител против мышиного гамма-глобулина, который используется в тест-системах для определения ТТГ [3]. Наконец, у пациентов, которым было предпринято ошибочное удаление или разрушение ЩЖ, может возникнуть ситуация, при которой заместительная терапия по разным причинам не приводит к нормализации ТТГ.

Доказательность высокая, сильная рекомендация

2. При ТТГ-секретирующих аденомах гипофиза выраженность тиреотоксикоза, как правило, умеренная; он часто маскируется симптомами сопутствующей гиперсекреции других гормонов гипофиза (при смешанных аденомах).

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

Как подтвердить диагноз ТТГ-омы?

1. Диагностика ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза основывается на сочетании высоких уровней ТТГ и свободных уровней тиреоидных гормонов.

Доказательность высокая, сильная рекомендация

2. МРТ позволяет визуализировать макроаденому (примерно у 80% пациентов) и микроаденому гипофиза. Наряду с этим описаны случаи эктопии опухоли в область глотки [25] и отсутствие аденомы гипофиза (по данным МРТ) при наличии клинических и биохимических признаков ТТГ-секретирующего образования.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

3. Для дифференциальной диагностики ТТГ-ом могут использоваться как стимулирующие, так и подавляющие тесты. При ТТГ-оме у 90% пациентов отмечается недостаточный ответ на стимуляцию тиреолиберином (ТРГ) (200 мкг ТРГ в/в, забор крови на 0, 20, 60, 90 и 120-й минуте) и всегда отсутствует подавление ТТГ на фоне приема Т₃ (80–100 мкг L-T₃ в день на три приема в течение 10 дней; забор крови на 0, 5 и 10-й день).

Высокая доказательность, сильная рекомендация

4. Для диагностики ТТГ-секретирующих аденом целесообразно определение á-СГПГ, повышение уровня которой выявляется в 70% случаев микроаденом и практически всегда при макроаденомах. Высокое молярное соотношение á-СГПГ/ТТГ ([á-СГПГ (мкг/л) / ТТГ (мЕд/л)] ×10) при ТТГ-омах определяется в 80% случаев. При расчете этого соотношения необходимо учитывать циркулирующий уровень других гликопротеидных гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ). Так, в норме это соотношение может варьировать от 0,3 у мужчин до 29,1 у женщин впостменопаузе [26]. В связи с этим использовать в качестве точки разделения для диагностики ТТГ-омы молярное соотношение á-СГПГ/ТТГ более 1 не надежно.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

5. С целью оценки выраженности тиреотоксикоза могут использоваться различные параметры, характеризующие периферические эффекты тиреоидных гормонов. В частности, показатели костного обмена (С-концевой телопептид коллагена I типа (СКТПК-1)) и белок-синтетической функции печени (секс-стероид-связывающий глобулин) могут использоваться для дифференциальной диагностики ТТГ-омы и РТГ [27]. Другие биомаркеры, такие как уровни холестерина, ЛПНП, триглицеридов, ферритина, микроцитоза эритроцитов, имеют ограниченное значение.

Доказательность слабая, слабая рекомендация

Дифференциальная диагностика тиреотропиномы и синдрома резистентности к тиреоидным гормонам.

Каким образом проводить дифференциальный диагноз с синдромом резистентности к тиреоидным гормонам?

Основные принципы дифференциальной диагностики ТТГ-омы и синдрома РТГ представлены на рисунке.

1. ТТГ-секретирующая аденома гипофиза может сопровождаться неврологической симптоматикой (головная боль, нарушения зрения), а также клинической картиной гиперсекреции других гормонов гипофиза (акромегалия, галакторея, аменорея). Помимо этого, в пользу ТТГ-омы свидетельствуют изменения гипофиза по данным МРТ. Однако диагностическое значение визуализирующих методов ограничено достаточно большой распространенностью аномалий гипофиза в популяции (пустое турецкое седло, инциденталома) у здоровых людей.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

2. Частичное подавление уровня ТТГ в супрессивном тесте с Т₃ отмечается только при РТГ, но не при ТТГ-оме. При ТТГ-оме секреторный ответ ТТГ в тесте с ТРГ обычно сохранен.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

3. Поскольку РТГ является доминантно наследуемым заболеванием в 70% случаев, обнаружение сходных изменений уровня тиреоидных гормонов у родственников первой линии делает диагноз РТГ высоковероятным. Мутации в гене b-изоформы рецептора к тиреоиднымгормонам выявляются у 75–80% пациентов с РТГ и еще чаще в семейных случаях.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

4. Не выявлено отличий по возрасту, полу, аблации ЩЖ в анамнезе, уровню ТТГ или тиреоидных гормонов между пациентами с ТТГ-омами и РТГ. Уровни ТТГ в пределах референсных значений чаще выявляются у пациентов с РТГ, в то время как повышение a-СГПГ и молярного соотношения a-СГПГ/ТТГ характерно для пациентов с ТТГ-омами. Уровень секс-стероид-связывающего глобулина у пациентов с ТТГ-омами (за исключением случаев сочетания с гиперпродукцией ГР), как правило, сходен с таковым при тиреотоксикозе, но оказывается в пределах нормальных значений при РТГ, даже в случае преимущественно центрального (гипофизарного) варианта РТГ.

Доказательность невысокая, слабая рекомендация

5. Длительное назначение аналогов соматостатина пролонгированного действия (20–30 мг внутривенно каждые 28 дней в течение 2–4 мес; контрольные анализы крови исходно и каждые 28 дней непосредственно перед новой инъекцией) сопровождалось снижением уровней св.Т₃ и св.Т₄ практически у всех пациентов с ТТГ-омами и было неэффективным у пациентов с РТГ [28]. Следовательно, назначение аналогов соматостатина пролонгированного действия по меньшей мере в течение 2 мес может использоваться для дифференциальной диагностики сомнительных случаев центрального гипертиреоза. Длительное назначение аналогов соматостатина пациентам с РТГ, по имеющимся данным, не имело никаких клинических преимуществ [28].

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Лечение

Какое лечение является методом выбора при ТТГ-омах?

1. Методом лечения первого выбора является хирургическое удаление ТТГ-омы путем транссфеноидальной или субфронтальной аденомэктомии, в результате которой происходит полное удаление опухоли и восстановление нормальной функции гипофиза и ЩЖ. Полное удаление опухоли достигается у большинства пациентов с микроаденомами, но только у 60% пациентов с макроаденомами. К причинам хирургических неудач относятся выраженный фиброз опухоли, а также ее экстра- и параселлярное распространение.

Доказательность высокая, строгая рекомендация

2. При противопоказаниях или неэффективности медикаментозной терапии и оперативного лечения следует использовать фракционную стереотаксическую радиотерапию или радиохирургию. Данные о преимуществах радиотерапии, за исключением описаний успешного сочетания аденомэктомии и гамма-ножа при инвазивной ТТГ-оме, пока отсутствуют.

Доказательность низкая, слабая рекомендация

3. Медикаментозное лечение ТТГ-ом заключается в назначении аналогов соматостатина, продемонстрировавших высокую эффективность в плане подавления гиперпродукции ТТГ опухолевыми клетками. Лечение длительно действующими аналогами соматостатина, такими как Октреотид-LAR, Ланреотид или Ланреотид-Аутогель, приводит к подавлению секреции ТТГ и á-СГПГ практически у всех пациентов, при этом у большинства из них происходит восстановление эутиреоидного состояния. Уровень циркулирующих тиреоидныхгормонов нормализуется более чем у 90% пациентов, при этом размер зоба уменьшается примерно в 30% случаев. Терапия аналогами соматостатина приводит к значительному уменьшению размеров опухоли в 40% случаев, при этом регресс нарушений зрения происходит у 70% пациентов. Резистентность к аналогам соматостатина, ускользание гиперподукции ТТГ от подавляющего эффекта препарата или вынужденная отмена препарата из-за побочных эффектов описаны в единичных случаях. Пациентам, получающим терапию аналогамисоматостатина, необходимо проводить динамическое обследование с целью своевременного выявления побочных эффектов (холелитиаз, гипергликемия). Доза препарата должна подбираться индивидуально, с учетом терапевтического эффекта и толерантности, включая побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Переносимость длительно действующих аналогов соматостатина обычно очень хорошая, а побочные эффекты со стороны ЖКТ транзиторны. У некоторых пациентов происходило соматостатин-индуцированное подавление продукции ТТГ с развитием гипотиреоза, требующего назначения заместительной терапии L-Т₄.

Доказательность высокая, строгая рекомендация

4. В ряде случаев возможно применение агонистов дофамина (бромокриптин и каберголин), так как дофаминовые рецепторы 2 типа присутствуют в большинстве тиреотропином. Однако эффективность такого лечения варьируется, и у большей части пациентов происходит только частичная супрессия ТТГ.

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Как подготовить пациента к нейрохирургической операции?

1. Для восстановления эутиреоидного состояния перед операцией необходимо назначение тиреостатических препаратов (тиамазол или пропилтиоурацил) или аналогов соматостатина (октреотид, ланреотид) в комбинации с пропранололом.

Доказательность умеренная, строгая рекомендация

Каковы критерии эффективности лечения ТТГ-омы?

1. Не существует четко установленных критериев ремиссии после оперативного или радиологического лечения. Тем не менее во внимание следует принимать отсутствие клинических проявлений тиреотоксикоза, разрешение нейрорадиационной травмы, нормализацию уровня тиреоидных гормонов, ТТГ и молярного соотношения á-СГПГ/ТТГ. К сожалению, если пациенту перед этим было ошибочно произведено удаление ЩЖ, часть этих критериев использовать невозможно. Восстановление эутиреоза у пациента с предшествовавшимнелеченым тиреотоксикозом само по себе не означает ликвидацию опухолевых клеток, поскольку были описаны случаи временной ремиссии с транзиторной нормализацией уровня тиреоидных гормонов. Разрешение неврологической симптоматики является хорошим прогностическим признаком, однако может возникать и при неполном удалении опухоли. Неопределяемый уровень ТТГ через неделю после аденомэктомии вероятно свидетельствует о радикальности операции, при условии если тиреостатики и аналоги соматостатина были отменены более чем за 10 дней до нее. Наиболее чувствительным и специфичным тестом для оценки радикальности аденомэктомии является тест с супрессивным назначением L-Т₃. Фактически полное излечение можно констатировать только у пациентов, у которых в результате назначения L-T₃ происходит полное подавление базального или стимулированного ТРГ уровня ТТГ.

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Как наблюдать пациентов с ТТГ-омой?

1. Данные о риске рецидивов ТТГ-ом после оперативного лечения и радиотерапии в настоящее время отсутствуют, однако известно, что аденомы рецидивируют не часто, как минимум в первые годы после хирургического лечения. Как правило, клиническое и лабораторное обследование следует проводить 2–3 раза на протяжении первого года после операции, а в дальнейшем ежегодно. Исследуемые параметры включают уровни ТТГ и свободных фракций тиреоидных гормонов, а также других гормонов гипофиза. Визуализацию гипофиза следует проводить каждые 2–3 года и сразу же в случае выявления повышенных уровней ТТГ и тиреоидных гормонов или при возникновении клинических симптомов. В случае персистенции макроаденомы необходима динамическая оценка полей зрения.

Доказательность низкая, слабая рекомендация

Информация о конфликте интересов

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.