Эффективность и безопасность радиойодтерапии диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) у детей и подростков

Актуальность

Тиреотоксикоз редко встречается у детей и подростков – у 0,02% от общего числа несовершеннолетних [1]. Наиболее частой причиной тиреотоксикоза у лиц моложе 18 лет является диффузный токсический зоб (ДТЗ), или болезнь Грейвса (в английской литературе) [2]. ДТЗ довольно редко развивается у лиц до 5 лет, пик заболеваемости у детей приходится на возраст 10–15 лет, и чаще заболевают лица женского пола [2, 3]. Активность аутоиммунного процесса и тяжесть клинического течения ДТЗ выше у детей препубертатного возраста [4].

Существует три метода лечения ДТЗ: прием тиреостатиков, хирургическое лечение и радиойодтерапия (РЙТ). В качестве метода первой линии эндокринологи у детей и подростков предпочитают назначать метимазол (тирозол). По рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists – AACE) 2012 г. предпочтительной является схема титрации, но также может применяться схема “блокируй и замещай”, столь популярная среди отечественных эндокринологов, которая позволяет лучше обеспечить эутиреоз в процессе лечения, но одновременно ассоциирована с более высокой частотой побочных эффектов [5, 6]. Лечение тиреостатиками длительное и не всегда безопасно, требует регулярного контроля уровня лейкоцитов, печеночных ферментов, тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов, нередко сопровождается эпизодами гипо- и гипертиреоза в процессе лечения. Необходимо также учитывать неоднородную комплаентность в детской возрастной группе с поправкой на длительность терапии. Персистенция тиреотоксикоза на фоне лечения тиреостатиками нередко приводит к развитию эндокринной офтальмопатии [4]. После прекращения терапии тиреостатиками рецидив возникает у 10–90% (в среднем у 60–75%) пациентов, чаще всего рецидив тиреотоксикоза провоцируется стрессом и беременностью, но может возникать идиопатически [7, 8].

Выполнение тиреоидэктомии – операции выбора при ДТЗ – связано с риском гипопаратиреоза и повреждения гортанных нервов, частота которых минимальна (до 2%) в руках квалифицированных и опытных хирургов, выполняющих не менее 50 тиреоидэктомий в год.

По данным литературы, РЙТ ДТЗ у детей и подростков не сопряжена с риском каких-либо осложнений [9, 10].

Описание серии случаев

В период с января по июль 2016 г. в отделении радионуклидной терапии ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России (ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ) было пролечено 10 детей и подростков с диагнозом диффузного токсического зоба. Все пациенты были женского пола в возрасте от 11 до 17 лет (средний возраст 14,7 ± 1,3 года). Объем щитовидной железы (ЩЖ) до лечения варьировал от 7,1 до 94,5 мл (в среднем 38,8 ± 19,5 мл). У всех пациентов диагностирован тиреотоксикоз детским эндокринологом на основании клинических и лабораторных исследований. Длительность тиреотоксической терапии варьировала от 1 мес до 4 лет. Лечебная активность 131I, назначенная перорально, варьировала от 550 до 920 МБк. Основными показаниями для проведения РЙТ были неэффективность консервативного лечения и отказ от хирургического лечения. В двух случаях вопрос о РЙТ встал в связи c проявлением токсических реакций на прием тирозола (кожная сыпь, лекарственный гепатит). Критерием эффективности являлось достижение гипотиреоза (ТТГ > 4,5 мЕ/л) через 6 мес после проведения РЙТ. Схема динамического наблюдения включала ежемесячный анализ уровня ТТГ, свободного трийодтиронина (св.Т3), свободного тироксина (св.Т4); УЗИ шеи и анализ уровня антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ) через 6 мес. Период наблюдения пациентов варьировал от 6 до 11 мес. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России (протокол от 23.12.2015 №16).

Для анализа отдаленных результатов РЙТ у детей и подростков включена группа из 15 пациентов, получивших терапию 131I по поводу ДТЗ в радиологическом центре города Нижнего Тагила (Свердловская область) в период с августа 2005 г. по сентябрь 2012 г. Возраст пациентов на момент РЙТ варьировал от 11,3 до 17 лет (14,9 ± 1,7 года). Соотношение по полу – 9:6 (ж/м). Объем ЩЖ варьировал от 12,1 до 85,7 мл (31,66 ± 19,96 мл). Период наблюдения – от 3,5 до 11,5 лет (в среднем 8,54 ± 2,87 года). В результате лечения у 11 из 15 пациентов (73%) развился гипотиреоз.

При возникновении гипотиреоза пациентам подбиралась адекватная заместительная терапия левотироксином, все пациенты находятся под динамическим наблюдением эндокринолога.

Статистический анализ данных проводился с использованием программного обеспечения MS Excel, Graph Pad Prism 7, IBM Statistical Package for Social Sciences (SPSS) v.23.0.

Результаты лечения

Через 6 мес после РЙТ у 6 (60%) пациентов развился стойкий гипотиреоз, компенсированный заместительной дозой левотироксина. У 3 (30%) пациентов возник рецидив тиреотоксикоза и у 1 (10%) пациента – эутиреоз (табл. 1, 2). Во всех трех случаях рецидива тиреотоксикоза проведена повторная РЙТ с дозиметрическим планированием и у всех достигнут гипотиреоз. Пациентка с эутиреозом находится под динамическим наблюдением.

На исход лечения не влиял возраст пациентов, исходный уровень АТ-рТГГ, длительность анамнеза тиреотоксикоза и тиреостатической терапии до проведения РЙТ.

Таблица 1. Динамика тиреоидной функции в течение 6 мес после проведения РЙТ

Таблица 2. Лечебная активность 131I и тиреоидный статус через 6 мес после РЙТ

У двух пациенток на момент РЙТ имелась эндокринная офтальмопатия 1-й степени в фазе клинической ремиссии.

В процессе пребывания в палате на закрытом режиме 4 пациентки отметили дискомфорт и легкую болезненность в области щитовидной железы, у одной пациентки отмечена умеренная болезненность при глотании.

Ни у одной из двух пациенток с эндокринной офтальмопатией не отмечено ухудшения глазных симптомов.

Различия в объеме ЩЖ до и спустя 6 мес после лечения в изучаемой группе были достоверными (p = 0,002), от 28 до 81%, в среднем регрессия ЩЖ составила 65% от первоначального объема (в среднем в 2,9 раза) (рис. 1. табл. 3)).

Рис. 1. Динамика объема ЩЖ (мл) до и через 6 мес после РЙТ.

Таблица 3. Изменение объема ЩЖ через 6 мес после РЙТ

Рецидив тиреотоксикоза и эутиреоз отмечались в выборке с большим размером ЩЖ (49–94,5 мл), в то время как гипотиреоз развился в выборке с меньшим размером ЩЖ (7,2–35,2 мл) (табл. 4). Однако не объем щитовидной железы определял эффективность РЙТ, а удельная активность (МБк/объем ЩЖ, мл), что наглядно продемонстировано на рис. 2.

Рис. 2. Удельная активность (МБк/мл) 131I и эффект лечения.

Таблица 4. Изменение объема ЩЖ через 6 мес после РЙТ в группе больных с гипотиреозом и отсутствием такового

В клинических рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации и Американской ассоциации клинической эндокринологии рекомендованная доза составляет не менее 5,5 МБк/г ткани ЩЖ [13]. В нашем исследовании гипотиреоз развился у пациентов, получивших активность 131I выше 20 МБк/г ткани ЩЖ.

У 7 больных была реконструирована суммарная доза облучения щитовидной железы, которая оказалась менее 200 Гр у больных с рецидивом тиреотоксикоза или эутиреозом и более 200 Гр (рис. 3) у пациентом с гипотиреозом через 6 мес после РЙТ.

Рис. 3. Суммарная доза облучения щитовидной железы (Гр) и РЙТ.

Назначаемая активность 131I для лечения тиреотоксикоза у детей и подростков, как и принцип ее выбора или расчета, существенно варьирует [9–11]. В 2003 г. S.A. Rivkees и соавт. показали, что при суммарных дозах облучения ЩЖ, создаваемых 131I, в 100, 200 и 300 Гр гипотиреоз регистрировался в 50, 70 и 95% случаев соответственно. Авторы рекомендовали назначение активности для достижения суммарной дозы облучения ЩЖ не менее 300 Гр [12].

Единственным отличием между группами до проведения РЙТ был различный диапазон терапевтической активности, который в группе ЭНЦ был выше и варьировал от 550 до 920 МБк, в группе из Нижнего Тагила – от 168 до 400 МБк. При этом эффективность РЙТ в группах не отличалась: 60% в группе ЭНЦ и 73% в группе из Нижнего Тагила (p = 0,99) (табл. 5).

Таблица 5. Сопоставление параметров групп детей и подростков с ДТЗ, получивших РЙТ и наблюдающихся в ЭНЦ (2016 г.) и в Нижнем Тагиле (2005–2012 гг.)

Четырем пациентам, получившим лечение в Нижним Тагиле, у которых зарегистрирован рецидив тиреотоксикоза (существенно менее выраженный, чем до РЙТ), была проведена повторная РЙТ в том же диапазоне лечебных активностей, и у всех развился гипотиреоз. Все 15 пациентов находились под динамическим наблюдением эндокринолога, получали заместительную терапию левотироксином в дозах от 88 до 175 мкг. За весь период (в среднем 8 лет) ни у одного из 15 пациентов, прошедших РЙТ в РЦ Нижнего Тагила, не зарегистрировано лучевых реакций и повреждений. При регулярных клинических осмотрах ни у одного пациента не выявлено никаких опухолевых и хронических заболеваний. У 6 женщин и 2 мужчин, получивших РЙТ в детском возрасте, родились здоровые дети.

Трем пациентам с рецидивом тиреотоксикоза после РЙТ в ЭНЦ также выполнена повторная радиойодтерапия. В настоящее время они находятся под наблюдением в Центре, как и еще одна пациентка, у которой развился эутиреоз.

Результаты исследования демонстрируют эффективность и безопасность РЙТ тиреотоксикоза у детей и подростков. Частота рецидива гипотиреоза после первого сеанса РЙТ в изучаемых нами группах детей и подростков (из Нижнего Тагила и ЭНЦ) суммарно составила 68% (17 из 25 наблюдений). Это сопоставимо с частотой гипотиреоза после РЙТ по данным других исследователей, которая варьировала в диапазоне от 30 до 93% [1, 11]. Подходы к РЙТ у детей и подростков требуют совершенствования дозиметрического планирования на основе принципов тераностики и изучения индивидуальных параметров радиобиокинетики данного радиофармпрепарата.

Во всех опубликованных ранее исследованиях подтверждается эффективность РЙТ тиреотоксикоза у детей и подростков [12–14]. В ряде исследований продемонстрирована более высокая эффективность РЙТ в педиатрической группе по сравнению со взрослой когортой.

Лечение тиреотоксикоза с помощью РЙТ впервые было предложено 75 лет назад. Вначале данный метод лечения применялся исключительно у взрослых пациентов, но уже с 1950-х гг. РЙТ используется для лечения тиреотоксикоза у детей и подростков. В наше время РЙТ становится все более популярной для лечения тиреотоксикоза у детей и подростков [15]. Целью РЙТ является достижение стойкого гипотиреоза. На сегодняшний день не существует общепринятых рекомендаций по применению РЙТ у детей и подростков для лечения тиреотоксикоза. РЙТ у детей и подростков редко вызывает побочные эффекты [16]. Эндокринная офтальмопатия (1–2-й степени, неактивная) имелась у двух пациентов до проведения РЙТ, после лечения прогрессирования офтальмопатии у пациентов не выявлено. По данным других исследований, начальная стадия и неактивная форма эндокринной офтальмопатии не являются противопоказанием к РЙТ [17, 18]. Таким образом, наше исследование не подтвердило наличия значимых побочных эффектов РЙТ в лечении ДТЗ у детей и подростков в ближайшем и отдаленном периоде наблюдения.

Заключение

Исследование подтвердило, что РЙТ является эффективным, хорошо переносимым и безопасным методом лечения диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) у детей и подростков. Необходимо продолжить исследования на больших по численности клинических выборках при более длительных периодах наблюдения.

Разработка и внедрение персонализированных подходов к дозиметрическому планированию РЙТ позволят осуществить принцип индивидуальной необходимой и достаточной (принцип ALARA) лечебной активности для достижения стойкого гипотиреоза. Современная концепция тераностики в ядерной медицине предполагает изучение индивидуальной радиобиокинетики c последующим дозиметрическим расчетом оптимальной лечебной активности. Это позволит повысить эффективность и безопасность РЙТ тиреотоксикоза, что особенно актуально у детей и подростков.

Дополнительная информация

Конфликт интересов и источники финансирования. Авторы деклалируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, о которых необходимо сообщить. Серия наблюдений и публикация настоящей статьи осуществлялись без привлечения дополнительного финансирования.