Развитие полинейропатии на фоне лечения тиамазолом диффузного токсического зоба

Актуальность

Для лечения диффузного токсического зоба (ДТЗ) на протяжении многих лет используются препараты из группы тионамидов: карбимазол (видалта, тирокаб, неомерказол и др.); тиамазол, также известный в США как метимазол (тирозол, мерказолил, тиамазол-филофарм, метизол и др.) и пропилтиоурацил (пропицил) [1]. Все эти препараты, несмотря на принадлежность к одной группе, отличаются механизмами действия. Препаратом выбора для лечения ДТЗ на территории РФ и стран СНГ является тиамазол, за рубежом для этих целей используют также карбимазол. Для лечения ДТЗ в первом триместре беременности, тиреотоксического криза и развития побочных эффектов на тиамазол предпочтение следует отдать пропилтиоурацилу [2].

Тионамиды обладают общей способностью блокировать тиреоидную пероксидазу – ключевой фермент синтеза тиреоидных гормонов. Тиамазол предотвращает связывание фермента пероксидазы щитовидной железы (ЩЖ) и йодирование тирозиновых остатков на тиреоглобулине, что снижает продукцию тиреоидных гормонов – Т₃ и Т₄. Кроме того, тиамазол стимулирует экспрессию Fas-лиганда, тем самым запуская апоптоз Т-лимфоцитов, инфильтрирующих ткань ЩЖ. В итоге под действием тиреостатиков в периферической крови снижается концентрация антитиреоидных антител, а в ткани уменьшается лимфоидная инфильтрация [3, 4]. По данным единичных публикаций, использование тиамазола может вызывать повреждение периферической нервной системы (нейропатию) путем токсического воздействия на нервные волокна [5].

Пропилтиоурацил тормозит периферическую конверсию Т₄ в биологически более активный Т₃ за счет ингибирования дейодиназы 1-го типа в периферических тканях. В связи с этим большие дозы пропилтиоурацила позволяют быстро нормализовать состояние больного при тяжелом тиреотоксикозе [3].

Описанный нами клинический случай является редким, и поэтому важно, чтобы врачи эндокринологи и неврологи знали о возможности развития таких осложнений и вариантах их купирования.

Описание случая

Больная А., 43 лет, в сентябре 2013 г. обратилась на прием к неврологу в поликлиническое отделение клиники НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН с жалобами на сильную боль в мышцах верхних и нижних конечностей; мышечную слабость в верхних конечностях, более выраженную в кистях и пальцах, левой стопе, которые она связывала с двухнедельным приемом препарата тиамазол 5 мг в дозе 25 мг в день. Симптоматика прогрессировала, нарастала слабость и болевые ощущения.

Месяц назад консультирована эндокринологом – выставлен диагноз: диффузный токсический зоб 2-й степени (по классификации ВОЗ), манифестный тиреотоксикоз, впервые выявленный. Синусовая тахикардия.

Из анамнеза заболевания: летом 2013 г. на фоне стресса появились дрожь в руках, ногах и теле, сердцебиение, снижение веса и нечеткость зрения. Обратилась с жалобами к эндокринологу в августе 2013 г. По данным семейного анамнеза у родственников патологии ЩЖ не выявлялось. По данным клинического и лабораторного обследования (табл. 1–3) эндокринологом было назначено лечение: тиамазол 5 мг в режиме 10 мг утром, 5 мг в обед и 10 мг вечером в течение 4 нед, далее 10 мг утром и 10 мг вечером длительно, бисопролол 2,5 мг под контролем артериального давления и пульса (не менее 60 в минуту). В течение 2 нед после начала приема тиамазола появилась нарастающая боль в верхних и нижних конечностях, выраженная мышечная слабость. Пациентка направлена на консультацию к неврологу.

Таблица 1. Динамика гормонального статуса

Таблица 2. Общий анализ крови

Таблица 3. Данные УЗИ щитовидной железы

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Данные физикального осмотра: телосложение по женскому типу, астеническое, рост 167 см, вес 55 кг, ИМТ 19,7 кг/м2, кожные покровы обычной окраски, повышенной влажности, отеков нет. Рост волос на теле по женскому типу. Мелкий тремор кистей и тела. Гипергидроз ладоней. Щитовидная железа при пальпации увеличена (2-й степени), плотноэластичная, безболезненная, подвижная, узлы не пальпируются. Дыхание проводится по всем полям легких, везикулярное. Тоны сердца звучные, ритмичные, АД 136/89 мм рт.ст., пульс 99 в минуту, ритмичный. ЧСС 100 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень не увеличена. Стул, мочеиспускание в норме.

Данные осмотра невролога: ЧМН: незначительная болезненность точек выхода пятой (V) пары черепно-мозговых нервов справа (D1,2), асимметрии лица нет, глотание в норме. Показывает легкий силовой дистальный парез (4,5 балла) в кистях справа, проксимально (плечи) – 5 баллов, в ногах: слева в стопе – 4,5 баллов, справа в стопе – 5 баллов, проксимально в ногах – 5 баллов с двух сторон. Расстройства чувствительности по ходу лучевых нервов справа и слева (D > S). Гиперстезия по ходу межреберных нервов (Th5–6, Th7–8, Th8–9 слева). Аллодиния. Вегетативные нарушения в кистях и стопах: красный дермографизм, ощущение смены жара, покалывания в пальцах с похолоданием. Координация не нарушена. Сухожильные рефлексы с рук D > S и ног S > D. Патологических знаков нет. Менингеальных знаков нет. Симптомы натяжения: симптом Лассега отрицательный с двух сторон, умеренно болезненны точки Валле на ногах по ходу седалищного нерва слева.

Неврологом выставлен диагноз: множественная мононейропатия (полинейропатия) с преимущественным поражением лучевого нерва справа, седалищного нерва слева, межреберная нейропатия: Th5–6, Th7–8, Th8–9 слева с выраженным болевым синдромом и легкими двигательными расстройствами на фоне приема тиамазола.

В данном случае необходимо было провести дифференциальную диагностику с тиреотоксической полинейропатией, воспалительными заболеваниями суставов и мышц. Учитывая данные анамнеза (тиреотоксическое состояние развивалось в течение года, но до приема препарата не было клиники полинейропатии), была исключена тиреотоксическая полинейропатия. Признаков воспалительных заболеваний суставов и мышц при осмотре не было выявлено.

Лечение

Неврологом был назначен прием карбамазепина-ретард в дозе 400 мг/сут в течение 1 мес, также была рекомендована отмена препарата тиамазол.

Эндокринологом отменен тиамазол и даны рекомендации по приему пропилтиоурацила в дозе 150 мг в день. На фоне замены тиреостатического препарата и приема карбамазепина-ретард в дозе 400 мг/сут пациентка отметила значительное улучшение состояния (исчезновение признаков нейропатии) в течение 2 нед. Через 1 мес препарат карбамазепин-ретард 400 мг/сут был отменен. В течение последующих 5 лет (по июнь 2018 г.) проводилась коррекция дозы пропилтиурацила с учетом клинических проявлений и данных гормонального анализа. Через 2 года лечения было предложено на выбор оперативное лечение или лечение радиоактивным йодом, но пациентка категорически отказалась. В связи с этим проводилась коррекция терапии пропицилом на основании результатов гормонального обследования, и в настоящий момент пациентка продолжает получать медикаментозное лечение пропилтиоурацилом 75 мг/сут (см. табл. 1).

Обсуждение

Полинейропатия (встречается также полиневропатия) – множественное поражение периферических нервов, проявляющееся периферическими вялыми параличами, нарушениями чувствительности, трофическими и вегетососудистыми расстройствами преимущественно в дистальных отделах конечностей. Это распространенный, чаще всего симметричный патологический процесс, обычно дистальной локализации, постепенно распространяющийся проксимально [6].

Симптомы обычно начинаются с периферических частей тела, таких как пальцы рук и ног. Тиамазол имеет тенденцию в первую очередь влиять на ощущение и движение мышц (сенсомоторная нейропатия). Диагноз “токсическая полинейропатия на фоне приема тиамазола” включает 10 симптомов: снижение чувствительности или ее потеря, чувство жжения, боль, онемение, покалывание, аномальные ощущения, измененное ощущение, боли в мышцах, мышечная слабость, нарушение движения. Дифференциальный диагноз проводится с воспалительными заболеваниями суставов и мышц, полинейропатией на фоне тиреотоксикоза.

Наиболее часто встречающимся прогрессирующим неврологическим проявлением ДТЗ в начальном периоде заболевания является симптоматика с мышечной утомляемостью и диффузным похудением мышц. Эти симптомы являются результатом общего воздействия избытка тиреоидных гормонов на периферическую нервную систему. Единой терминологии подобных неврологических нарушений до настоящего времени не установлено, и разные исследователи говорят об острой и хронической тиреотоксической миопатии, миастении с тиреотоксикозом, периодическом тиреотоксическом параличе и т.д. Иногда симптоматика протекает приступообразно в виде генерализованной мышечной слабости, захватывающей мышцы шеи, туловища и конечностей, в том числе и дыхательные мышцы. Приступы возникают внезапно у пациентов с выраженной картиной ДТЗ. Иногда предвестниками параличей являются приступы слабости в ногах и руках, боли, парестезии, патологическая утомляемость мышц [7].

В литературе встречаются лишь единичные описания подобных клинических примеров [8]. По данным клинических исследований препарата документированы токсические проявления терапии тиамазолом: сообщалось о сыпи на коже, агранулоцитозе, артрите и токсическом гепатите, которые потом были отражены в инструкции к препарату. В 1952 г. зарегистрировано сообщение о пациенте, лечившемся тиамазолом, у которого развилась внезапно выраженная нейропатия, связанная с парезом стопы (также известно как “свисающая” или “конская” стопа).

Пациент – 50-летний гавайский мужчина – госпитализирован в сентябре 1952 г. с жалобами на прогрессирующую нервозность, слабость, потерю веса, несмотря на повышенный аппетит, непереносимость тепла, диарею продолжительностью около 6 мес. Физикальноеобследование выявило повышенную возбудимость, умеренный тремор в руках, положительный симптом Грефе, однако экзофтальма не наблюдалось. Отмечалась небольшая слабость четырехглавой мышцы бедра, но пациент мог вставать и подниматься со стула без посторонней помощи. Неврологическое обследование не показало никаких других аномалий: все движения были в полном объеме, а походка – нормальной. Показатели теста на определение скорости основного обмена были увеличены на 70%, уровень холестерина в сыворотке составлял 110 мг/дл. На рентгенограмме черепа – признаки остеопороза.

На основании полученных данных установлен диагноз “гипертиреоз” и начато лечение с помощью тиамазола (тапазол) 20 мг в течение 17 дней, затем дозировка была увеличена до 30 мг еще на 23 дня. После этого пациент отметил затруднения при ходьбе и “свисание” левой стопы. Физикальный осмотр показал выраженную слабость обеих конечностей, больше слева, с выраженным парезом левой стопы. Левые коленные и голеностопные, так же как брюшной и кремастерный, рефлексы отсутствовали. Анализ спинномозговой пункции, включавший измерение ликворного давления, был в норме. В терапии проведена отмена тиамазола и назначены препараты витамина группы В парентерально. Симптомы гипертиреоза постепенно вернулись, и скорость основного обмена увеличилась на 50% через 30 дней.

Пациенту была начата терапия пропилтиоурацилом в дозе 100 мг дважды в сутки. Синдром тиреотоксикоза был быстро купирован, и улучшение поддерживалось вариациями вышеуказанной дозы.

Проявления нейропатии уменьшились после отмены тиамазола. Улучшение состояния было медленным, но несомненным с добавлением к лечению физиотерапии, включавшей гидромассаж, массаж и упражнения. Примерно через 6 мес пациент был полностью переведен на амбулаторное лечение.

В описываемом нами случае после коррекции терапии ДТЗ с добавлением нейротропных препаратов болевой синдром успешно купирован в течение 2–4 нед. На момент публикации время наблюдения за больной составляет 5 лет. На фоне приема пропилтиоурацилапациентка более не отмечает боли и слабости в мышцах, парестезий. Достигнута компенсация основного заболевания.

Заключение

Приведенный клинический случай демонстрирует возможность развития токсической полинейропатии на фоне приема тиамазола при лечении тиреотоксикоза. Учитывая низкую частоту данных осложнений в клинической практике, хотелось бы обратить внимание врачей на возможность развития полинейропатии на фоне приема препарата и включать данное состояние в дифференциальную диагностику полинейропатий.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках бюджетной темы: ГЗ № 0324-2018-0001, Рег. №  АААА-А17-117112850280-2.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале “Клиническая и экспериментальная тиреоидология”.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.